Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tryptorelina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tryptoreliny

Tryptorelina jest syntetycznym agonistą gonadoliberyny (GnRH), który w badaniach przedklinicznych został poddany szczegółowym analizom bezpieczeństwa. Dane przedkliniczne obejmują ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, potencjału mutagennego i onkogennego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że tryptorelina cechuje się bardzo niską toksycznością. Po dootrzewnowym podaniu szczurom LD₅₀ tryptoreliny wynosiła od 90 do 100 mg/kg masy ciała, natomiast u myszy wartość ta oscylowała między 160 a 200 mg/kg masy ciała. Warto podkreślić, że dawka terapeutyczna tryptoreliny stosowana u ludzi wynosi zaledwie 0,00125 mg/kg masy ciała/dobę, co w porównaniu do wartości LD₅₀ stanowi dawkę nietoksyczną.²

Po podaniu podskórnym u obu gatunków (szczura i myszy) LD₅₀ okazała się niemierzalna przy zastosowaniu dawek znacznie wyższych niż dawki terapeutyczne – u szczura 150 000-krotnie, a u myszy 250 000-krotnie wyższych od standardowej dawki terapeutycznej.³

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej wykazały, że wielokrotne podawanie tryptoreliny nie powoduje istotnych zmian w narządach i układach narządów, z wyjątkiem układu rozrodczego.⁴ Toksyczność tryptoreliny wobec narządów poza układem rozrodczym jest mała, a obserwowane działania były głównie związane z zaostrzeniem efektów farmakologicznych substancji.⁵

W badaniach na małpach, którym podawano Decapeptyl 0,1 mg codziennie we wstrzyknięciu podskórnym w dawkach 2 μg, 20 μg i 200 μg przez okres 6 miesięcy, zaobserwowano zmiany w wewnątrzwydzielniczych narządach docelowych. Zmiany te polegały na zatrzymaniu spermatogenezy, zaniku jąder i przeroście tkanki śródmiąższowej. Warto podkreślić, że zmiany te ustąpiły w okresie 2 miesięcy od zaprzestania leczenia, z wyjątkiem niewielkiego przerostu tkanki śródmiąższowej jąder. Poza tymi zmianami nie zaobserwowano innych zmian patologicznych u badanych zwierząt.⁶

W badaniach nad przewlekłą toksycznością przy zastosowaniu dawek istotnych klinicznie, tryptorelina indukowała makro- i mikroskopowe zmiany w narządach rozrodczych samców szczurów, psów i małp. Zmiany te są uważane za reakcję na supresję czynności gonadalnej wywołaną aktywnością farmakologiczną substancji czynnej. Zmiany te częściowo ustępowały po odstawieniu leczenia.⁷

Tolerancja miejscowa

W badaniach tolerancji miejscowej wykazano, że jednorazowe wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne produktu Decapeptyl Depot lub środka do sporządzania zawiesiny wywoływało w miejscu wstrzyknięcia opóźnioną reakcję na ciało obce. W ciągu 8 tygodni późne reakcje po wstrzyknięciu domięśniowym cofały się niemal całkowicie, natomiast po wstrzyknięciu podskórnym obserwowano jedynie nieznaczne zmniejszenie reakcji. Tolerancja miejscowa po dożylnym podaniu produktu Decapeptyl Depot była ograniczona.⁸

Potencjał mutagenny

Badania genotoksyczności nie wykazały mutagennego działania tryptoreliny zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.^{9 10 11} Dane niekliniczne uwzględniające wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²

Potencjał onkogenny

W badaniach potencjału onkogennego tryptoreliny nie wykazano działania onkogennego u myszy przy zastosowaniu dawek do 6000 mikrogramów/kg po 18 miesiącach leczenia.^{13 14 15}

Natomiast w 23-miesięcznym badaniu działania rakotwórczego tryptoreliny na szczurach wykazano prawie stuprocentową częstość występowania łagodnych guzów przysadki po podaniu każdej z dawek, co prowadziło do przedwczesnej śmierci zwierząt.^{16 17 18}

U szczurów, ale nie u myszy, leczonych przez długi okres tryptoreliną stwierdzono zwiększenie częstości występowania guzów przysadki mózgowej.¹⁹ Warto podkreślić, że zwiększona częstość występowania guzów przysadki u szczurów jest częstym efektem leczenia agonistami GnRH.^{20 21 22}

Wpływ tryptoreliny na anomalie przysadki mózgowej nie jest w pełni poznany, jednak kliniczne znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.^{23 24 25 26 27} Należy zaznaczyć, że obecność guzów przysadki mózgowej u gryzoni obserwuje się również w związku z innymi analogami LHRH.²⁸

Wpływ na rozrodczość

Badania na zwierzętach wykazały, że tryptorelina może wpływać na funkcje rozrodcze. Po podaniu podskórnym tryptoreliny w dawce 10 mikrogramów/kg masy ciała szczurom od 6 do 15 dnia ciąży, nie zaobserwowano działania embriotoksycznego, teratogennego ani żadnego innego wpływu na rozwój potomstwa (pokolenie F1) lub ich sprawność rozrodczą. Natomiast przy dawce 100 mikrogramów/kg masy ciała obserwowano redukcję przyrostu masy ciała matki i zwiększoną liczbę resorpcji.²⁹

Wykazano, że u szczurów tryptorelina działa toksycznie na zarodki i płody oraz powoduje opóźnienie rozwoju zarodkowo-płodowego i opóźnienie porodu.³⁰ Jednakże inne badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego leku.³¹

Farmakokinetyka przedkliniczna

Badania farmakokinetyczne wykazały, że preparat Diphereline SR o przedłużonym uwalnianiu ulega całkowitej resorpcji w ciągu 120 dni.³² Ta cecha ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ zapewnia odpowiednio długi czas działania terapeutycznego leku przy stosunkowo rzadkim podawaniu.

Podsumowując, przedkliniczne dane o bezpieczeństwie tryptoreliny wskazują na niską toksyczność ogólnoustrojową tej substancji. Obserwowane efekty były głównie związane z jej działaniem farmakologicznym na układ endokrynny, zwłaszcza na funkcje rozrodcze, i w większości przypadków były odwracalne po zaprzestaniu leczenia.^{33 34}