Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tryptorelina

Specjalne ostrzeżenia ogólne dotyczące stosowania tryptoreliny

Stosowanie agonistów GnRH, w tym tryptoreliny, może powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości. Wstępne dane wskazują, że zastosowanie bisfosfonianów w połączeniu z agonistami GnRH może zmniejszać demineralizację kości. Efekt ten obserwowany jest zarówno u mężczyzn, jak i kobiet poddawanych terapii tryptoreliną.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia osteoporozy, takimi jak:³⁴

• przewlekłe nadużywanie alkoholu
• palenie tytoniu
• długotrwałe leczenie lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości (np. leki przeciwpadaczkowe lub kortykosteroidy)
• występowanie osteoporozy w rodzinie
• niedożywienie

⁵

Rzadko, leczenie agonistami GnRH, w tym tryptoreliną, może ujawnić obecność nieczynnego klinicznie gruczolaka przysadki typu gonadotropinoma. U pacjentów tych może dojść do udaru przysadki objawiającego się nagłym bólem głowy, wymiotami, zaburzeniem widzenia i porażeniem mięśni oka.⁶⁷

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia epizodu depresyjnego (z możliwymi przypadkami ciężkiej depresji) u pacjentów będących w trakcie leczenia agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę, takimi jak tryptorelina. Pacjentów należy odpowiednio poinformować i leczyć w zależności od występujących objawów.⁸⁹ Pacjenci z depresją powinni być ściśle kontrolowani podczas terapii.¹⁰

Podawanie tryptoreliny w dawkach terapeutycznych powoduje supresję osi przysadkowo-gonadalnej. Normalna funkcja zwykle powraca po zaprzestaniu leczenia. Dlatego testy diagnostyczne gonadalnej funkcji przysadki w czasie leczenia i po zaprzestaniu terapii za pomocą analogów GnRH mogą dawać mylące wyniki.¹¹¹²

Ostrzeżenia dotyczące stosowania tryptoreliny w leczeniu raka gruczołu krokowego

Ryzyko związane z przejściowym wzrostem poziomu testosteronu

Na początku leczenia tryptorelina, podobnie jak inni agoniści GnRH, powoduje przejściowe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy krwi. W konsekwencji, w pierwszych tygodniach leczenia mogą wystąpić pojedyncze przypadki przejściowego zaostrzenia objawów raka gruczołu krokowego.¹³¹⁴ W początkowej fazie leczenia należy rozważyć zastosowanie dodatkowo odpowiedniego antagonisty androgenu, aby przeciwdziałać początkowemu zwiększeniu stężenia testosteronu w surowicy krwi i zaostrzeniu objawów klinicznych.¹⁵¹⁶

U małej liczby pacjentów może wystąpić okresowe zaostrzenie objawów raka gruczołu krokowego (ang. tumour flare) i przejściowe nasilenie bólu w miejscu przerzutów (bólu nowotworowego), który może wymagać leczenia objawowego.¹⁷¹⁸

Ryzyko komplikacji neurologicznych i urologicznych

Podobnie jak w przypadku innych agonistów GnRH, obserwowano pojedyncze przypadki ucisku na rdzeń kręgowy i niedrożności cewki moczowej. W przypadku wystąpienia ucisku na rdzeń kręgowy lub niewydolności nerek należy wdrożyć standardowe leczenie tych powikłań, a w skrajnych przypadkach należy rozważyć natychmiastowe usunięcie jąder (kastracja chirurgiczna).¹⁹²⁰

W pierwszych tygodniach leczenia wskazane jest ścisłe monitorowanie, zwłaszcza u pacjentów z przerzutami do kręgosłupa i zagrożonych uciskiem na rdzeń kręgowy oraz u pacjentów z niedrożnością dróg moczowych.²¹²²

Monitorowanie skuteczności leczenia

Skuteczność leczenia może być monitorowana poprzez oznaczanie stężenia testosteronu i antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) w surowicy krwi.²³²⁴ W czasie leczenia zaleca się przeprowadzać ocenę reakcji układu kostnego za pomocą scyntygrafii i/lub tomografii komputerowej, natomiast ocenę reakcji gruczołu krokowego na leczenie przeprowadza się za pomocą USG i/lub tomografii komputerowej oraz badania klinicznego i per rectum.²⁵

Na początku leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej.²⁶

Po kastracji chirurgicznej tryptorelina nie powoduje dalszego zmniejszenia stężenia testosteronu w surowicy krwi.²⁷²⁸

Ryzyko i konsekwencje długotrwałej blokady androgenowej

Utrata gęstości mineralnej kości

Długotrwała blokada androgenowa w następstwie obustronnego usunięcia jąder albo podawania analogów GnRH wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zmniejszenia gęstości kości i może prowadzić do osteoporozy i zwiększać ryzyko złamania kości.²⁹³⁰

Wydłużenie odstępu QT

Blokada androgenowa może powodować wydłużenie odstępu QT.³¹ U pacjentów, u których stwierdzono w wywiadzie lub występujące aktualnie czynniki ryzyka dotyczące wydłużenia odstępu QT, oraz u pacjentów otrzymujących równocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużać odstęp QT (patrz punkt 4.5), konieczne jest oszacowanie stosunku korzyści do ryzyka, w tym możliwości wystąpienia częstoskurczu typu torsade de pointes przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi tryptorelinę.³²³³

Zmiany metaboliczne i ryzyko sercowo-naczyniowe

Z danych epidemiologicznych wynika dodatkowo, że podczas stosowania blokady androgenowej u pacjentów może dochodzić do zmian metabolicznych (np. nietolerancja glukozy, stłuszczenie wątroby) lub zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.³⁴³⁵ Jednakże dane z badań prospektywnych nie potwierdziły powiązania pomiędzy leczeniem analogami GnRH i zwiększeniem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.³⁶³⁷

Pacjenci obarczeni dużym ryzykiem chorób metabolicznych lub sercowo-naczyniowych powinni być uważnie oceniani przed rozpoczęciem leczenia i odpowiednio kontrolowani w czasie stosowania blokady androgenowej.³⁸³⁹

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tryptoreliny u kobiet

Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać potwierdzenie, że pacjentka nie jest w ciąży.⁴⁰⁴¹

Ponieważ w czasie leczenia tryptoreliną powinny ustać krwawienia miesiączkowe, pacjentkę należy poinstruować, aby poinformowała lekarza, jeśli utrzymują się regularne miesiączki.⁴²

Utrata gęstości mineralnej kości u kobiet

Stosowanie analogów GnRH prawdopodobnie powoduje zmniejszenie gęstości mineralnej kości, o przeciętnie 1% na miesiąc w okresie sześciomiesięcznego leczenia. Każde zmniejszenie gęstości mineralnej kości o 10% wiąże się z około dwu-trzykrotnym wzrostem ryzyka złamań kości.⁴³

Nie są dostępne specyficzne dane dotyczące pacjentek z rozpoznaną osteoporozą lub z czynnikami ryzyka osteoporozy (np. przewlekłe nadużywanie alkoholu, palenie papierosów, długoterminowa terapia lekami zmniejszającymi gęstość mineralną kości, np. leki przeciwdrgawkowe lub kortykosteroidy, dodatni wywiad rodzinny w kierunku osteoporozy, niedożywienie np. jadłowstręt psychiczny). Ponieważ zmniejszenie gęstości mineralnej kości jest prawdopodobnie bardziej szkodliwe u tych pacjentek, leczenie za pomocą tryptoreliny należy starannie rozważyć u danej pacjentki i rozpoczynać je po bardzo starannym zbadaniu pacjentki tylko wówczas, gdy korzyści terapii przeważają nad ryzykiem. Należy rozważyć podjęcie dodatkowych działań w celu przeciwdziałania zmniejszeniu gęstości mineralnej kości.⁴⁴

Terapia add-back (dodatkowa terapia estrogenowo-progestagenowa)

Wykazano, że włączenie tzw. terapii add-back (dodatkowej terapii estrogenowo−progestagenowej) u pacjentek leczonych analogami GnRH z powodu endometriozy zmniejsza utratę gęstości mineralnej kości i objawy naczynioruchowe.⁴⁵

Szczególna ostrożność u dorastających i młodych kobiet

Nie zaleca się stosowania analogów GnRH u pacjentek w wieku poniżej 18 lat. Należy zwrócić szczególną uwagę na dorastające i młode kobiety (zwłaszcza w wieku poniżej 16 lat), które mogły nie osiągnąć maksymalnej gęstości kości.⁴⁶

Dodatkowe środki ostrożności

U pacjentów przyjmujących jednocześnie antykoagulanty należy zachować ostrożność podczas wykonywania iniekcji domięśniowej ze względu na ryzyko wystąpienia krwiaka w miejscu podania.⁴⁷

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego Diphereline SR 22,5 mg określono wyłącznie dla podawania drogą domięśniową. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego drogą podskórną.⁴⁸