Właściwości farmakodynamiczne
Tryptorelina

Właściwości farmakodynamiczne tryptoreliny

Tryptorelina jest syntetycznym dekapeptydem, analogiem naturalnego hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH, gonadoliberyny). Cząsteczka tryptoreliny różni się od cząsteczki gonadoreliny aminokwasem w pozycji 6 naturalnego łańcucha peptydowego, gdzie L-glicynę zastąpiono D-tryptofanem. Modyfikacja ta nadaje tryptorelinie silniejsze działanie agonistyczne oraz dłuższy okres półtrwania w porównaniu do naturalnej gonadoliberyny.¹²

Według klasyfikacji ATC tryptorelina należy do grupy farmakoterapeutycznej: analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), kod ATC: L02AE04.³⁴

Mechanizm działania tryptoreliny

Mechanizm działania tryptoreliny polega na oddziaływaniu na oś podwzgórze-przysadka-gonady. Badania przeprowadzone na ludziach i zwierzętach wykazały charakterystyczną dwufazowość działania leku:⁵

Faza początkowa – stymulacja wydzielania gonadotropin

Podanie tryptoreliny powoduje początkowo stymulację przysadki mózgowej do wydzielania LH (hormonu luteinizującego) i FSH (hormonu folikulotropowego). Działanie to jest silniejsze niż w przypadku naturalnej gonadoreliny podawanej w porównywalnej dawce.⁶ W pierwszych dniach leczenia obserwuje się zwiększenie stężenia LH i FSH we krwi, co prowadzi do:⁷

• U mężczyzn – przejściowego wzrostu stężenia testosteronu w surowicy krwi
• U kobiet – przejściowego wzrostu stężenia estrogenów w surowicy krwi

⁸

Faza długookresowa – zahamowanie wydzielania gonadotropin

Długotrwałe i ciągłe podawanie tryptoreliny prowadzi do dwóch efektów:⁹

1. Zahamowanie wydzielania LH i FSH przez przysadkę mózgową poprzez zmniejszenie wrażliwości receptorów przysadkowych
2. Zmniejszenie steroidogenezy w gonadach i obniżenie stężenia hormonów płciowych

W rezultacie, po początkowej stymulacji, następuje obniżenie stężeń hormonów płciowych do wartości występujących po okresie wygaśnięcia aktywności gonad – u mężczyzn do poziomu kastracyjnego, a u kobiet do poziomu pomenopauzalnego.¹⁰¹¹

Dodatkowe badania na zwierzętach sugerują jeszcze jeden mechanizm działania leku: bezpośredni wpływ na gonady poprzez zmniejszenie wrażliwości receptorów obwodowych na GnRH.¹²¹³

Szczegółowe efekty farmakodynamiczne w różnych wskazaniach klinicznych

Rak gruczołu krokowego

U mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego, po podaniu tryptoreliny obserwuje się początkowy wzrost poziomu testosteronu (efekt „flare-up”), a następnie znaczące obniżenie jego stężenia do poziomu kastracyjnego w ciągu 2-4 tygodni od rozpoczęcia terapii.¹⁴¹⁵

Poziom kastracyjny testosteronu utrzymuje się tak długo, jak długo pacjent otrzymuje kolejne iniekcje tryptoreliny. Prowadzi to do atrofii gruczołów płciowych dodatkowych. Efekty te są zwykle odwracalne po przerwaniu podawania leku.¹⁶

Skuteczność leczenia można monitorować określając stężenie testosteronu w surowicy krwi oraz poziom antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA). W badaniach klinicznych wykazano wyraźną redukcję poziomów PSA podczas terapii tryptoreliną.¹⁷

W badaniach klinicznych potwierdzono wysoką skuteczność tryptoreliny w osiąganiu i utrzymywaniu poziomu kastracyjnego testosteronu. Dla przykładu, podawanie produktu Diphereline SR 22,5 mg u pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego umożliwiło uzyskanie poziomu testosteronu jak po zabiegu kastracji u 97,5% pacjentów po czterech tygodniach oraz utrzymanie tego stężenia u 93,0% pacjentów w okresie od miesiąca 2. do miesiąca 12. leczenia.¹⁸

Istotne badania kliniczne w zaawansowanym raku gruczołu krokowego

W badaniach klinicznych potwierdzono, że skojarzenie radioterapii z długotrwałą deprywacją androgenową (3 lata) przynosi lepsze wyniki terapeutyczne niż skojarzenie radioterapii z krótkotrwałą deprywacją androgenową (6 miesięcy) u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego.¹⁹²⁰

²¹

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację, badania kliniczne potwierdzają korzyść z włączenia inhibitorów biosyntezy androgenów, takich jak octan abirateronu lub enzalutamid (inhibitor receptora androgenowego) do leczenia analogami GnRH, takimi jak tryptorelina.²²²³

Endometrioza i mięśniaki macicy

W przypadku endometriozy i mięśniaków macicy u kobiet, efekt hamowania wydzielania hormonów gonadotropowych przez tryptorelinę prowadzi do zmniejszenia stężenia estrogenów w surowicy krwi do wartości pomenopauzalnych. Z leczniczego punktu widzenia prowadzi to do zmniejszenia wielkości ognisk endometriozy i wielkości estrogenozależnych mięśniaków macicy.²⁴

W przypadku mięśniaków macicy, maksymalne korzyści z leczenia tryptoreliną obserwuje się u kobiet z anemią (stężenie hemoglobiny mniejsze lub równe 8 g/dl).²⁵

Leczenie niepłodności u kobiet

W leczeniu niepłodności u kobiet tryptorelina powoduje zahamowanie wydzielania hormonów gonadotropowych (FSH i LH), co prowadzi do zniesienia występującego w tym czasie piku endogennego LH. Taki efekt farmakodynamiczny poprawia przebieg folikulogenezy, zwiększa liczbę dojrzewających pęcherzyków co doprowadza do zwiększonego odsetka ciąż na cykl.²⁶

Przedwczesne dojrzewanie płciowe pochodzenia ośrodkowego

W leczeniu przedwczesnego dojrzewania płciowego pochodzenia ośrodkowego, tryptorelina prowadzi do zahamowania nadmiernej aktywności gonadotropowej przysadki. Efekt ten przejawia się poprzez:²⁷

• Supresję wydzielania estradiolu i testosteronu
• Zmniejszenie szczytowego stężenia LH
• Poprawę współczynnika wzrost dla wieku/wiek kostny

²⁸

Początkowa stymulacja gonad może spowodować niewielkie krwawienie z narządów rodnych u dziewcząt, co może wymagać dodatkowego leczenia medroksyprogesteronem lub octanem cyproteronu.²⁹

W badaniach klinicznych u dzieci z przedwczesną dojrzałością płciową leczonych tryptoreliną obserwowano:

• Zahamowanie stymulowanych stężeń LH do poziomów sprzed okresu dojrzewania u większości pacjentów
• Regresję lub stabilizację wtórnych cech płciowych
• Spowolnienie przyspieszonego wieku kostnego
• Spowolnienie przyspieszonego wzrostu

³⁰

Należy zauważyć, że u dziewcząt początkowa stymulacja jajników po rozpoczęciu leczenia tryptoreliną, która prowadzi do zaniku stężenia estrogenów, może skutkować w pierwszym miesiącu leczenia krwawieniami z pochwy o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu.³¹

Szczegółowa charakterystyka farmakodynamiczna tryptoreliny w różnych postaciach leku

Tryptorelina jest dostępna w różnych postaciach farmaceutycznych, które różnią się dawką i czasem działania. Istotną różnicą między postaciami jest czas utrzymywania się efektu terapeutycznego:

• Tryptorelina o natychmiastowym uwalnianiu (np. Decapeptyl 0,1 mg, Diphereline 0,1 mg) – podawana codziennie
• Tryptorelina o przedłużonym uwalnianiu:
  • Diphereline SR 3,75 mg, Decapeptyl Depot 3,75 mg – podawane co 28 dni (4 tygodnie)
  • Diphereline SR 11,25 mg – podawany co 3 miesiące
  • Diphereline SR 22,5 mg – podawany co 6 miesięcy

³²³³

Niezależnie od postaci farmaceutycznej, mechanizm działania tryptoreliny pozostaje ten sam – początkowo następuje stymulacja wydzielania gonadotropin, a następnie supresja ich wydzielania przez przysadkę, co prowadzi do obniżenia stężeń hormonów płciowych w surowicy krwi do wartości występujących po okresie wygaśnięcia aktywności gonad.³⁴

W modelach eksperymentalnych wykazano, że siła działania tryptoreliny może być do 100-krotnie wyższa od siły działania naturalnego neuropeptydu GnRH, w zależności od modelu badawczego.³⁵