Właściwości farmakokinetyczne
Tramadol

Właściwości farmakokinetyczne tramadolu – wprowadzenie

Tramadol jest syntetycznym opioidowym lekiem przeciwbólowym, którego farmakokinetyka obejmuje złożone procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania. Substancja ta występuje jako mieszanina racemiczna, a jej działanie przeciwbólowe wynika zarówno z bezpośredniego działania na receptory opioidowe, jak i z hamowania wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny. Poniższy tekst przedstawia szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tramadolu w oparciu o dane z charakterystyk produktów leczniczych zawierających tę substancję.¹

Wchłanianie tramadolu

Tramadol charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Po doustnym podaniu wchłania się ponad 90% dawki tramadolu. Średnia bezwzględna biodostępność po podaniu pojedynczej dawki wynosi około 70% i zwiększa się do około 90% w stanie równowagi.² Różnica pomiędzy wchłoniętym a niezmetabolizowanym, dostępnym tramadolem prawdopodobnie wynika z efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, który po podaniu doustnym wynosi maksymalnie 30%.³

Po podaniu domięśniowym u ludzi, tramadol jest wchłaniany szybko i całkowicie: maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) jest osiągane po upływie 45 minut przy biodostępności bliskiej 100%.⁴

Wchłanianie z różnych postaci farmaceutycznych

Farmakokinetyka tramadolu różni się w zależności od postaci leku. Po podaniu doustnym tramadolu w postaci kapsułek lub tabletek zdrowym młodym ochotnikom w dawce 100 mg, tramadol pojawiał się w osoczu po około 15-45 minutach, przy czym maksymalne stężenie Cmax wynosiło od 280 do 308 μg/l, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) – od 1,6 do 2 godzin.⁵

W przypadku produktów o przedłużonym uwalnianiu, po podaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 100 mg maksymalne stężenie Cmax 141 ± 40 ng/ml występuje po 4,9 godz., natomiast po podaniu tabletek w dawce 200 mg Cmax 260 ± 62 ng/ml występuje po 4,8 godz.⁶

Produkty o przedłużonym uwalnianiu typu Adamon SR osiągają następujące parametry farmakokinetyczne: po podaniu pojedynczej dawki produktu Adamon SR 50, maksymalne stężenie w osoczu Cmax wynosi 70 ± 16 ng/ml po 5,3 h od podania. Po podaniu pojedynczej dawki Adamon SR 100, Cmax wynosi 137 ± 27 ng/ml po 5,9 h, natomiast Adamon SR 200, Cmax wynosi 294 ± 82 ng/ml po 6,5 h.⁷

Całkowita biodostępność Tramalu w postaci czopków wynosi 78 ± 10%.⁸

Względna biodostępność dla postaci o przedłużonym uwalnianiu po podaniu pojedynczej dawki wynosi 89% i wzrasta do 100% po podaniu wielokrotnym, w porównaniu do produktu referencyjnego.⁹

Posiłek nie ma istotnego wpływu na wchłanianie tramadolu. Farmakokinetyka tramadolu w postaci tabletek i kropli doustnych nie różni się znacząco od farmakokinetyki tramadolu w postaci kapsułek w odniesieniu do stopnia biodostępności. Istnieje 10% różnicy w Cmax pomiędzy tramadolem w postaci kapsułek i tabletek. Czas do osiągnięcia Cmax wynosił 1 godzinę dla produktu Tramal krople doustne, roztwór, 1,5 godziny dla tramadolu w postaci tabletek i 2,2 godziny dla tramadolu w postaci kapsułek, co wskazuje na szybsze wchłanianie płynnych postaci doustnych.¹⁰

Wchłanianie w preparatach złożonych

W przypadku preparatów złożonych zawierających tramadol i paracetamol, wchłanianie tramadolu jest wolniejsze niż paracetamolu. Po jednorazowym, doustnym przyjęciu jednej tabletki z tramadolem i paracetamolem (37,5 mg tramadolu + 325 mg paracetamolu), maksymalne stężenia w surowicy krwi wynoszą 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 4,2 µg/ml (paracetamol) i są osiągane odpowiednio po 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] i 0,9 h (paracetamol).¹¹

W przypadku tabletek musujących zawierających tramadol i paracetamol, po jednorazowym, doustnym przyjęciu, maksymalne stężenia w surowicy krwi wynoszą 94,1 ng/ml dla racemicznego tramadolu i 4,0 µg/ml dla paracetamolu i są osiągane odpowiednio po 1,1 h (racemiczny tramadol) i 0,5 h (paracetamol).¹²

Dystrybucja tramadolu

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek z rzeczywistą objętością dystrybucji wynoszącą 203 ± 40 litrów po podaniu doustnym u zdrowych ochotników.¹³ Wiązanie z białkami osocza jest ograniczone do około 20%, co oznacza, że większość tramadolu krąży w postaci wolnej.¹⁴

Tramadol przenika przez barierę krew-mózg oraz przez łożysko. Bardzo małe stężenia substancji czynnej oraz jej O-demetylowanej pochodnej wykryto w mleku matki (odpowiednio 0,1% i 0,02% podanej dawki).¹⁵

Metabolizm tramadolu

Tramadol podlega intensywnemu metabolizmowi przez wątrobę. U ludzi tramadol jest głównie metabolizowany przez N- i O-demetylację oraz sprzęganie produktów O-demetylacji z kwasem glukuronowym.¹⁶

Szlaki metaboliczne

Tramadol jest metabolizowany głównie na drodze dwóch szlaków metabolicznych:

• O-demetylacji (katalizowanej przez enzym CYP2D6), w wyniku czego powstaje metabolit M1 (O-demetylotramadol)¹⁷
• N-demetylacji (katalizowanej przez CYP3A) tworząc metabolit M2¹⁸

Metabolit M1 (O-demetylotramadol) ulega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Jedynie O-demetylotramadol jest aktywny pod względem farmakologicznym.¹⁹

Dotychczas oznaczono w moczu 11 metabolitów tramadolu.²⁰

Aktywność metabolitów

Badania na zwierzętach wykazały, że O-demetylotramadol (M1) wykazuje od 2 do 4 razy silniejsze działanie przeciwbólowe niż substancja macierzysta.²¹ Jego okres półtrwania t½β (mierzony u 6 zdrowych ochotników) wynosi 7,9 h (w zakresie 5,4-9,6 h) i jest zbliżony do okresu półtrwania tramadolu.²²

U ludzi stężenie O-demetylotramadolu (M1) w osoczu jest kilkakrotnie mniejsze niż stężenie tramadolu, wynosi około 25% wartości stężenia niezmienionego tramadolu.²³ Mimo to, ze względu na większą siłę działania, metabolit ten istotnie przyczynia się do efektu przeciwbólowego tramadolu.

Wpływ izoenzymów na metabolizm

Na stężenie tramadolu lub jego aktywnego metabolitu w osoczu wpływ może mieć zahamowanie jednego lub obu typów izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6 biorących udział w metabolizmie tramadolu.²⁴ Oznacza to, że inne leki mogące wpływać na aktywność tych enzymów mogą zmieniać farmakokinetykę tramadolu i jego metabolitu.

Eliminacja tramadolu

Tramadol i jego metabolity są prawie całkowicie wydalane przez nerki. Łączna ilość wydalana z moczem wynosi 90% całkowitej radioaktywności podanej dawki.²⁵ Pozostałe 10% jest wydalane z kałem.

Okres półtrwania

Okres półtrwania tramadolu t½β wynosi około 6 h, niezależnie od drogi podania.²⁶ U pacjentów powyżej 75 roku życia okres półtrwania może być wydłużony nawet 1,4-krotnie.²⁷

Tramadol w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się liniową farmakokinetyką.²⁸

Wpływ patologii na farmakokinetykę tramadolu

Niewydolność wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby okres półtrwania tramadolu może ulec nieznacznemu wydłużeniu. W przypadku pacjentów z marskością wątroby, okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił 13,3 ± 4,9 h (tramadol) i 18,5 ± 9,4 h (O-demetylotramadol), a w skrajnych przypadkach odpowiednio 22,3 h i 36 h.²⁹

Niewydolność nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <5 ml/min), wartości okresów półtrwania wynosiły odpowiednio 11 ± 3,2 h (tramadol) i 16,9 ± 3 h (O-demetylotramadol), a w skrajnych przypadkach odpowiednio 19,5 h i 43,2 h.³⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność pomiędzy stężeniem w surowicy krwi i działaniem przeciwbólowym jest uwarunkowana od wielkości dawki, przy czym w pojedynczych przypadkach wykazuje dużą zmienność osobniczą.³¹ Stężenie w surowicy w zakresie 100-300 ng/ml zwykle zapewnia skuteczne działanie przeciwbólowe.³²

Farmakokinetyka tramadolu u dzieci i młodzieży

Farmakokinetyka tramadolu i O-demetylotramadolu po podaniu doustnym pojedynczej dawki i dawek wielokrotnych osobom badanym w wieku od 1. roku życia do 16 lat była ogólnie podobna do farmakokinetyki u dorosłych, po dostosowaniu dawki do masy ciała, lecz z większą zmiennością osobniczą u dzieci w wieku 8 lat i mniej.³³

Badano farmakokinetykę tramadolu i O-demetylotramadolu u dzieci w wieku 1. roku życia, ale nie została ona całkowicie scharakteryzowana. Informacje z badań z udziałem tej grupy wiekowej wskazują, że tempo tworzenia metabolitu O-demetylotramadol z udziałem CYP2D6 wzrasta równomiernie u noworodków i przyjmuje się, że poziomy aktywności CYP2D6 dorosłych są osiągane u dzieci w wieku około 1. roku życia.³⁴

Dodatkowo, niedojrzały proces glukuronidacji i niedojrzała czynność nerek może wpływać na wolną eliminację i kumulowanie O-demetylotramadolu u dzieci w wieku poniżej 1. roku życia.³⁵

Farmakokinetyka preparatów złożonych zawierających tramadol

Tramadol z paracetamolem

W przypadku jednoczesnego stosowania tramadolu z paracetamolem, farmakokinetyka obu substancji nie ulega istotnym zmianom. Po jednorazowym i wielokrotnym podaniu doustnym produktu leczniczego zawierającego tramadol i paracetamol, nie zaobserwowano klinicznie znaczącej zmiany parametrów kinetycznych każdej substancji czynnej leku, w porównaniu do parametrów substancji czynnych stosowanych osobno.³⁶

Wyniki farmakokinetyczne dla tramadolu w takim połączeniu wyglądają następująco: średni okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2 wynosi 5,1/4,7 godz. [(+)-tramadol/(-)-tramadol] oraz 2,5 godz. (paracetamol).³⁷

Tramadol z deksketoprofenem

Równoczesne podawanie deksketoprofenu i tramadolu nie powodowało zmian parametrów farmakokinetycznych żadnego ze składników czynnych u zdrowych osób.³⁸

Po podaniu produktu Skudexa 75 mg + 25 mg granulat do sporządzania roztworu doustnego w saszetkach, stężenie tramadolu w osoczu było wykrywalne już po 5 minutach, a maksymalne stężenia enancjomerów tramadolu [+] i [-] były osiągane w ciągu 38 minut (zakres 15 minut – 2 godziny) i wynosiły odpowiednio 158,9 i 142,0 ng/ml.³⁹

Parametry farmakokinetyczne tramadolu – podsumowanie w tabeli

Farmakokinetyka tramadolu w wybranych stanach patologicznych