Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tramadol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tramadolu

Dane przedkliniczne dostępne dla tramadolu chlorowodorku obejmują szerokie spektrum badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję. Całość danych nie wskazuje na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania tramadolu w dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej i przewlekłej u gryzoni i psów, tramadol podawany w dawkach 10-krotnie wyższych niż zwykle stosowane u ludzi wykazywał działanie hepatotoksyczne. Objawy zatrucia tramadolem były typowe dla opioidów i obejmowały: niepokój, ataksję, wymioty, drżenie, duszność i drgawki.²

W przypadku doustnego i pozajelitowego podawania tramadolu w dawkach wielokrotnych szczurom i psom przez okres od 6 do 26 tygodni oraz w przypadku doustnego podawania tramadolu psom przez 12 miesięcy, badania hematologiczne, biochemiczne i histologiczne nie wykazały żadnych zmian związanych z podawaniem tej substancji. Objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego występowały wyłącznie w przypadku stosowania wysokich dawek znacznie przekraczających zakres dawek terapeutycznych.³ Badania wykazały, że szczury i psy bez żadnych reakcji niepożądanych tolerowały dawki doustne wynoszące odpowiednio 20 mg/kg i 10 mg/kg masy ciała, a psy – również dawki doodbytnicze wynoszące 20 mg/kg masy ciała.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania mutagenności tramadolu obejmowały zarówno testy in vitro, jak i in vivo. W niektórych układach testowych in vitro uzyskiwano dowody na działanie mutagenne tramadolu, jednak badania in vivo nie wykazały takich efektów. Na podstawie całości zgromadzonych danych tramadol może być uznany za substancję niemutagenną.⁵

Przeprowadzono również badania nad rakotwórczością tramadolu chlorowodorku u szczurów i myszy. Badania na szczurach wykazały brak jakiegokolwiek związku między podawaniem tramadolu a częstością występowania nowotworów.⁶ W badaniach na myszach zaobserwowano u samców zwiększoną zapadalność na gruczolaki z komórek wątrobowych (zależne od dawki, nieznamienne statystycznie zwiększenie od dawki 15 mg/kg masy ciała) oraz zwiększenie częstości występowania guzów płuc u samic we wszystkich grupach dawkowania (znamienne statystycznie, ale niezależne od dawki).⁷

W podsumowaniu badań przedklinicznych nad potencjałem genotoksycznym i rakotwórczym można stwierdzić, że podawanie tramadolu gryzoniom w dawkach odpowiadających stosowanym u człowieka lub większych przez okres całego życia tych zwierząt, nie powodowało działania karcynogennego ani mutagennego (in vitro i in vivo).⁸

Toksyczność reprodukcyjna

Badania na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego tramadolu. Obserwowano jednak toksyczny wpływ na płód w postaci opóźnionego kostnienia.⁹

U szczurów tramadol w dawkach powyżej 50 mg/kg masy ciała na dobę wywoływał działanie toksyczne u samic i zwiększał śmiertelność noworodków. U potomstwa występowało opóźnienie rozwoju objawiające się zaburzeniami kostnienia szkieletu oraz opóźnionym otwieraniem oczu i ujścia pochwy.¹⁰ U królików działanie toksyczne u ciężarnych samic oraz anomalie kostnienia u potomstwa obserwowano po podaniu dawek większych niż 125 mg/kg masy ciała.¹¹

Po podaniu wyższych dawek (co najmniej 50 mg/kg/dobę), obserwowano zmniejszoną liczbę ciężarnych samic.¹² Płodność samców i samic szczurów pozostawała jednak niezaburzona.¹³

Badania na zwierzętach wykazały, że tramadol podawany w bardzo dużych dawkach miał wpływ na rozwój narządów, proces kostnienia i śmiertelność nowo narodzonego potomstwa, co było związane z działaniem toksycznym u matki.¹⁴ Nie obserwowano upośledzenia płodności, zdolności reprodukcyjnej ani rozwoju potomstwa.¹⁵ Tramadol przenika przez łożysko.¹⁶

Badania przedkliniczne skojarzenia tramadolu z paracetamolem

Dodatkowo przeprowadzono szereg badań przedklinicznych dotyczących skojarzenia tramadolu z paracetamolem. Nie przeprowadzono żadnych odrębnych badań produktu złożonego (tramadol z paracetamolem) na zwierzętach, które mogłyby określić jego działanie rakotwórcze, mutagenne czy wpływ na płodność.¹⁷

U potomstwa szczurów, którym podawano doustnie produkt złożony tramadol z paracetamolem nie obserwowano żadnego związanego z produktem działania teratogennego.¹⁸ Zaobserwowano jednak działanie embriotoksyczne i uszkadzające płód u szczurów, którym podano dawkę działającą toksycznie u ciężarnych samic (50/434 mg/kg masy ciała tramadol/paracetamol), czyli 8,3 razy większą niż maksymalna dawka terapeutyczna stosowana u człowieka.¹⁹ Działanie embriotoksyczne i uszkadzające płód produktu leczniczego objawiało się między innymi zmniejszeniem masy ciała płodów i zwiększeniem liczby dodatkowych żeber.²⁰ Dawki mniejsze, o mniejszym działaniu toksycznym na samice szczurów (10/87 i 25/217 mg/kg masy ciała tramadol/paracetamol) nie wpłynęły szkodliwie na zarodek ani płód.²¹

Badania przedkliniczne Skudexa (tramadol + deksketoprofen)

W przypadku skojarzenia tramadolu chlorowodorku i deksketoprofenu, dane przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniły występowania szczególnych zagrożeń dla człowieka. Wyniki pochodzące z badań zarówno in vitro jak i in vivo wskazują, że zastosowanie skojarzenia tramadolu chlorowodorku i deksketoprofenu nie wpływa istotnie na układ sercowo-naczyniowy.²²

Mniejszy wpływ na przewód pokarmowy zaobserwowano w przypadku zastosowania skojarzenia deksketoprofenu z tramadolem w porównaniu z tramadolem stosowanym w monoterapii.²³

Badania przewlekłej toksyczności przeprowadzone na myszach w ciągu 13 tygodni wykazały poziom NOAEL (poziom, na którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych) podczas podawania dawki 6 mg/kg/dobę w przypadku deksketoprofenu oraz 36 mg/kg/dobę w przypadku tramadolu (największe badane dawki), gdy były podawane zarówno w monoterapii jak i w kombinacji.²⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Na podstawie całości badań przedklinicznych można stwierdzić, że tramadol w dawkach terapeutycznych nie stwarza szczególnego zagrożenia dla człowieka. Objawy toksyczności obserwowano jedynie po dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie. Badania łącznego stosowania tramadolu z paracetamolem również nie wykazały dodatkowego ryzyka w porównaniu do stosowania poszczególnych substancji oddzielnie, pod warunkiem przestrzegania zalecanego dawkowania.

^25
26
27
28