Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Poli(O-2-hydroksyetylo)skrobia

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi

Substancja aktywna poli(O-2-hydroksyetylo)skrobia (HES 130/0,4) została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Badania te obejmowały ocenę toksyczności przewlekłej oraz wpływu na reprodukcję u różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej dla poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi przeprowadzono trzymiesięczne dożylne infuzje u szczurów i psów. Dawka wynosiła 9 g hydroksyetyloskrobi na kg masy ciała dziennie, zarówno w przypadku produktu Volulyte 6%, jak i VOLUVEN. W tych badaniach nie zaobserwowano ogólnych objawów zatrucia, jednakże stwierdzono specyficzną toksyczność wynikającą z:^{2 3}

• zwiększonego obciążenia nerek
• zwiększonego obciążenia wątroby
• wchłonięcia i metabolizmu hydroksyetyloskrobi w układzie siateczkowo-śródbłonkowym
• gromadzenia się substancji w miąższu wątroby
• wpływu na inne tkanki powiązane z niefizjologicznym stanem zwierząt podczas badania

⁴

W przypadku produktu Voluven 10% badania przeprowadzono przy dawce 90 ml/kg masy ciała dziennie przez 3 miesiące, co odpowiada 9 g hydroksyetyloskrobi na kg masy ciała dziennie. Uzyskane wyniki były analogiczne do tych obserwowanych dla pozostałych preparatów zawierających poli(O-2-hydroksyetylo)skrobię.⁵

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono, że najniższa dawka toksyczna hydroksyetyloskrobi zawartej zarówno w preparacie Volulyte 6%, VOLUVEN jak i Voluven 10% wynosi ponad 9 g/kg masy ciała dziennie. Jest to wartość przynajmniej 5-krotnie wyższa niż maksymalne dawki stosowane podczas leczenia ludzi, co wskazuje na znaczny margines bezpieczeństwa tej substancji.^{6 7 8}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania teratogenności

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że rodzaj hydroksyetyloskrobi (HES 130/0,4) zawartej w produktach Volulyte 6%, VOLUVEN i Voluven 10% nie wywołuje działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików. Jest to istotna informacja z perspektywy bezpieczeństwa stosowania tej substancji w populacji kobiet w wieku rozrodczym.^{9 10 11}

Wpływ na zarodki i płody

Zaobserwowano jednak letalny wpływ na zarodki królików przy zastosowaniu wysokich dawek, wynoszących 5 g HES 130/0,4 na kg masy ciała dziennie (odpowiadających 50 ml produktu Voluven 10% na kg masy ciała dziennie). U szczurów wstrzyknięcie takiej samej dawki w postaci bolusa w okresie ciąży i laktacji prowadziło do zmniejszenia masy ciała potomstwa oraz wywoływało opóźnienia w rozwoju.^{12 13 14}

Istotne jest jednak podkreślenie, że działanie fetotoksyczne na zarodki szczurów i królików obserwowano jedynie po podaniu matkom dawek toksycznych, które są 2,8 razy większe niż maksymalna dawka terapeutyczna stosowana u ludzi. U samic zaobserwowano objawy przeciążenia płynami.^{15 16 17}

Wpływ na płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że tylko najwyższa dawka hydroksyetyloskrobi (HES 130/0,4) – 5 g/kg masy ciała podawana w postaci bolusa – powodowała nieznaczne zmniejszenie:^{18 19 20}

• liczby ciałek żółtych
• miejsc implantacji
• średniej liczby płodów

^{21 22}

Należy podkreślić, że dawka wynosząca 5 g/kg masy ciała to dawka toksyczna dla samic oraz 2,8-krotnie wyższa niż maksymalna dawka terapeutyczna stosowana u ludzi. W przypadku produktu VOLUVEN, skutki te były także związane ze zmniejszonym spożyciem pokarmów przez ciężarne samice.^{23 24 25}

Na podstawie przeprowadzonych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi nie oczekuje się szkodliwego wpływu na płodność i rozwój zarodków u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.²⁶