Właściwości farmakokinetyczne
Poli(O-2-hydroksyetylo)skrobia

Farmakokinetyka poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi

Farmakokinetyka hydroksyetyloskrobi (HES) charakteryzuje się złożonym charakterem, który jest zależny od wielu czynników, w tym przede wszystkim od masy cząsteczkowej oraz stopnia podstawienia cząsteczek, a także wzoru podstawienia (współczynnik C2/C6). Zrozumienie tych właściwości ma kluczowe znaczenie dla prawidłowego stosowania preparatów zawierających tę substancję w praktyce klinicznej.¹²³

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu dożylnym, cząsteczki poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi o masie mniejszej od progu nerkowego (60 000 – 70 000 Da) są szybko wydzielane do moczu. Natomiast cząsteczki o większej masie podlegają metabolizmowi przez α-amylazę osoczową, a powstałe produkty rozkładu są następnie eliminowane przez nerki.⁴⁵⁶

Masa cząsteczkowa in vivo

Średnia masa cząsteczkowa in vivo w osoczu bezpośrednio po infuzji HES 130/0,4 wynosi 70 000 – 80 000 Da, jak wykazano w badaniach preparatów Volulyte 6% i Voluven. Wartość ta utrzymuje się powyżej progu nerkowego przez cały czas trwania leczenia, co ma istotne znaczenie dla czasu działania preparatu.⁷⁸

W przypadku preparatu Voluven 10%, średnia masa cząsteczek in vivo w osoczu, 1,5 godziny po infuzji wynosi około 65 000 Da i również utrzymuje wartość przewyższającą próg nerkowy przez cały czas trwania leczenia.⁹

Dystrybucja i kinetyka stężenia w osoczu

Objętość dystrybucji poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi wynosi około 5,9 litra, co jest wartością stałą dla wszystkich badanych preparatów. Stężenie w osoczu po zakończeniu infuzji zmniejsza się charakterystycznie dla każdego z preparatów:¹⁰¹¹¹²

• Dla Volulyte 6% i Voluven: 30 minut po zakończeniu infuzji stężenie w osoczu stanowi 75% stężenia maksymalnego, a po 6 godzinach spada do 14%.¹³¹⁴
• Dla Voluven 10%: 30 minut po zakończeniu infuzji stężenie w osoczu utrzymuje się na poziomie 81% stężenia maksymalnego, a po 6 godzinach spada do 16%.¹⁵

We wszystkich przypadkach, po podaniu pojedynczej dawki 500 ml preparatu, stężenie hydroksyetyloskrobi w osoczu wraca do wartości zbliżonych do wyjściowych po 24 godzinach.¹⁶¹⁷¹⁸

Parametry farmakokinetyczne

Badania farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki 500 ml preparatów wykazały następujące parametry:

Dane te wskazują na nieliniową farmakokinetykę poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi.¹⁹²⁰²¹

Wpływ niewydolności nerek

W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi. Po podaniu dawki 500 ml u pacjentów ze stabilną niewydolnością nerek (od łagodnej do ciężkiej), wartość AUC zwiększa się 1,7-krotnie (95% przedział ufności: 1,44 do 2,07) u pacjentów z wartością ClCr <50 ml/min w porównaniu z grupą o wartości ClCr >50 ml/min.<sup data-drug="Volulyte 6%" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu tej samej dawki (500 ml) pacjentom ze stabilną, łagodną do ciężkiej, niewydolnością nerek, wartość AUC zwiększała się 1,7-krotnie (95% przedział ufności: 1,44 do 2,07) u pacjentów z wartością ClCr 50 ml/min.”>22<sup data-drug="Voluven" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu tej samej dawki produktu leczniczego (500 ml) pacjentom ze stabilną, łagodną do ciężkiej, niewydolnością nerek, wartość AUC umiarkowanie zwiększała się 1,7-krotnie (95% przedział ufności: 1,44 do 2,07) u pacjentów z wartością ClCr 50 ml/min.”>23<sup data-drug="Voluven 10%" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu tej samej dawki (500 ml) roztworu 6% pacjentom ze stabilną, łagodną do ciężkiej, niewydolnością nerek, wartość AUC umiarkowanie zwiększała się 1,7-krotnie (95%, przedział ufności: 1,44 i 2,07) u pacjentów z wartością ClCr 50 ml/min.”>24

Ważne jest, że niewydolność nerek nie wpływa na końcowy okres półtrwania ani na najwyższe stężenie hydroksyetyloskrobi w osoczu. W zależności od funkcji nerek, różna jest ilość preparatu wykrywana w moczu:²⁵²⁶²⁷

• Przy ClCr ≥30 ml/min w moczu można wykryć 59% produktu leczniczego²⁸²⁹³⁰
• Przy ClCr 15 do 30 ml/min w moczu można wykryć 51% produktu leczniczego³¹³²³³

Wielokrotne dawkowanie i kumulacja

W badaniach z wielokrotnym podawaniem poli(O-2-hydroksyetylo)skrobi wykazano, że po podaniu ochotnikom 500 ml/dobę 10% roztworu HES 130/0,4 przez okres 10 dni, nie obserwowano znaczącej kumulacji w osoczu.³⁴³⁵³⁶

Badania na modelu eksperymentalnym u szczurów wykazały, że po wielokrotnych dawkach 0,7 g/kg mc./dobę HES 130/0,4 przez 18 dni, kumulacja w tkankach po 52 dniach od ostatniego podania wynosiła jedynie 0,6% całkowitej podanej dawki.³⁷³⁸³⁹

Pacjenci z schyłkową niewydolnością nerek

W badaniach farmakokinetycznych z udziałem ośmiu stabilnych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, end stage renal disease) wymagających dializy, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 250 ml (15 g) roztworu HES 130/0,4 (6%), zaobserwowano następujące wyniki:⁴⁰⁴¹

• Dawka roztworu HES wynosząca 3,6 g (24%) była usuwana z organizmu w ciągu 2-godzinnej dializy (500 ml dializatu na minutę, Filter HD Highflux FX 50, Fresenius Medical Care, Niemcy)⁴²⁴³
• Po 24 godzinach średnie stężenie roztworu HES w osoczu wynosiło 0,7 mg/ml⁴⁴⁴⁵
• Po 96 godzinach średnie stężenie roztworu HES w osoczu wynosiło 0,25 mg/ml⁴⁶⁴⁷

Należy podkreślić, że roztwór HES 130/0,4 (6%) jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów leczonych dializami.⁴⁸⁴⁹

W przypadku preparatu Voluven 10% brak jest danych dotyczących stosowania go u pacjentów leczonych dializami.⁵⁰