Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Neomycyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania neomycyny – wprowadzenie

Neomycyna to aminoglikozydowy antybiotyk stosowany w wielu produktach leczniczych, zarówno jako substancja czynna, jak i w śladowych ilościach jako pozostałość procesu produkcyjnego. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania neomycyny są istotne dla oceny potencjalnego ryzyka związanego z jej stosowaniem klinicznym. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółową analizę dostępnych danych przedklinicznych na temat bezpieczeństwa stosowania neomycyny, uwzględniając wyniki badań wykonanych dla różnych produktów leczniczych zawierających tę substancję.¹

Genotoksyczność i mutagenność neomycyny

Dostępne dane dotyczące genotoksyczności i mutagenności neomycyny dostarczają istotnych informacji na temat jej potencjalnego wpływu na materiał genetyczny.² Badania wykazały, że neomycyna w stężeniu 80 μg/ml zwiększała częstość aberracji chromosomalnych w hodowli ludzkich limfocytów in vitro. Nie ustalono jednak jednoznacznie, czy efekt ten odnosi się również do stosowania miejscowego neomycyny.³

W niektórych opracowaniach dotyczących produktów zawierających neomycynę można znaleźć informację, że neomycyna została uznana za pozbawioną działania genotoksycznego na podstawie wyników standardowych badań in vitro i in vivo.⁴ Warto jednak zauważyć, że w przypadku wielu produktów zawierających neomycynę nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu wykluczenia mutagenności.⁵

Potencjał rakotwórczy

Ocena potencjału rakotwórczego neomycyny została przeprowadzona w ograniczonym zakresie. W badaniu 2-letnim przeprowadzonym na szczurach, neomycyna podawana doustnie nie wykazała działania rakotwórczego.⁶ Dla wielu produktów leczniczych zawierających neomycynę nie przeprowadzono jednak długotrwałych badań kancerogenności.^{7 8}

W przypadku neomycyny stosowanej miejscowo na skórę nie odnotowano dowodów mogących wskazywać na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów. Badania przedkliniczne nad kancerogennością u szczurów nie wykazały przypadków rozwoju zmian nowotworowych.⁹

Toksyczność narządowa

Nefrotoksyczność

Dane przedkliniczne wskazują na potencjalne działanie nefrotoksyczne neomycyny, które jest charakterystyczne dla antybiotyków aminoglikozydowych. W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na myszach i świnkach morskich działanie nefrotoksyczne neomycyny zaobserwowano po wielokrotnym podaniu domięśniowym.¹⁰ Warto podkreślić, że działanie nefrotoksyczne występowało przy dawkach znacznie przekraczających dawki dostępne ogólnoustrojowo podczas miejscowego stosowania produktów do oczu czy na skórę.¹¹

Ototoksyczność

Działanie ototoksyczne neomycyny odnotowano w badaniach przedklinicznych wyłącznie po wielokrotnych podaniach dożylnych.¹² Ryzyko ototoksyczności jest jednak istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania neomycyny, szczególnie w kontekście jej potencjalnego działania toksycznego pourodzeniowego, co zostało wykazane w badaniach na ciężarnych szczurach.¹³

Wpływ na rozród i rozwój

Teratogenność

W badaniach dotyczących teratogenności, przeprowadzonych na ciężarnych szczurach, nie zaobserwowano działania teratogennego neomycyny.^{14 15} Dane te sugerują, że neomycyna w badanych warunkach nie wykazuje potencjału teratogennego, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania produktów zawierających neomycynę, szczególnie u kobiet w ciąży.

Wpływ na płodność

Dostępne dane dotyczące wpływu neomycyny na płodność są ograniczone.¹⁶ Dla wielu produktów leczniczych zawierających neomycynę nie przeprowadzono badań wpływu na płodność.^{17 18}

W przypadku bacytracyny, która często występuje w produktach w połączeniu z neomycyną, po doustnym podaniu w dawce 100 mg/tonę paszy królikom nie stwierdzono negatywnego wpływu na płodność, wielkość zwierząt po urodzeniu i ich przeżycie.¹⁹

Toksyczność pourodzeniowa

Istotne dane dotyczące toksyczności pourodzeniowej neomycyny pochodzą z badania przeprowadzonego na ciężarnych szczurach. Wykazano, że neomycyny siarczan podawany w dawce 100 mg/kg masy ciała pomiędzy 10 a 19 dniem ciąży powodował działanie ototoksyczne u potomstwa.^{20 21}

Tolerancja miejscowa i badania na skórze

Badania przedkliniczne nad tolerancją miejscową neomycyny stosowanej na skórę królików albinotycznych i świnek morskich wskazały, że jej jedynym ograniczeniem są przypadki alergii kontaktowej. Zjawisko to odnotowano u około 10% badanych zwierząt.²² Nie stwierdzono natomiast działania pierwotnie drażniącego neomycyny w badaniach tolerancji miejscowej.²³

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym

Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym neomycyny dostarczają istotnych informacji na temat jej profilu bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym i tolerancji miejscowej nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁴

Wykonano badania nad wpływem na rozrodczość neomycyny stosowanej miejscowo na skórę. Antybiotyk nakładano w dawkach przekraczających od 10 do 246 razy dawki aplikowane na skórę u ludzi. Uzyskane wyniki jednoznacznie wykluczają niekorzystny wpływ leku na zdolności rozrodcze zwierząt doświadczalnych, a także na rozwój pre- i postnatalny potomstwa.²⁵

Ograniczenia dostępnych danych przedklinicznych

Należy podkreślić, że dla wielu produktów leczniczych zawierających neomycynę istnieją istotne ograniczenia w dostępności danych przedklinicznych.^{26 27} W przypadku niektórych produktów, jak Pimafucort, Dexapolcort N czy Proktosedon, dane przedkliniczne są określane jako „bez znaczenia klinicznego” lub jako „brak doniesień klinicznych dotyczących toksyczności produktu”.^{28 29 30}

W przypadku szczepionek zawierających śladowe ilości neomycyny (np. Boostrix Polio, Imovax Polio, Infanrix-IPV, Priorix, Priorix-Tetra, Varilrix, VARIVAX, VaxigripTetra), dane przedkliniczne nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka, a badania na zwierzętach nie ujawniają występowania szczególnego ryzyka.^{31 32}

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych można stwierdzić, że neomycyna stosowana w dawkach terapeutycznych nie wykazuje istotnego ryzyka genotoksyczności, teratogenności czy kancerogenności. Potencjalne działania niepożądane, takie jak nefrotoksyczność i ototoksyczność, są charakterystyczne dla całej grupy antybiotyków aminoglikozydowych i występują głównie przy ekspozycji ogólnoustrojowej na wysokie dawki, znacznie przekraczające poziomy osiągane podczas terapeutycznego stosowania miejscowego.³³

Istotne jest również podkreślenie faktu, że wykazane w badaniach przedklinicznych działanie ototoksyczne na rozwijający się płód powinno być brane pod uwagę przy stosowaniu neomycyny u kobiet w ciąży.³⁴

Należy jednak zaznaczyć, że dla pełnej oceny bezpieczeństwa stosowania neomycyny konieczne jest uwzględnienie zarówno danych przedklinicznych, jak i doświadczeń klinicznych, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania oraz specjalnych grup pacjentów, takich jak kobiety w ciąży, dzieci czy osoby z zaburzeniami czynności nerek.³⁵