Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metronidazol

Toksyczność po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym

W badaniach toksyczności ostrej metronidazol charakteryzuje się niskim potencjałem toksycznym. Wartość LD₅₀ po podaniu doustnym u myszy przewyższa 3800 mg/kg masy ciała, a po podaniu dootrzewnowym przekracza 3950 mg/kg masy ciała. Po podaniu dożylnym LD₅₀ u myszy przekracza 1200-1500 mg/kg masy ciała. U szczurów po podaniu dootrzewnowym LD₅₀ wynosi 2,6 g/kg masy ciała, a najwyższa nietoksyczna dawka podana dożylnie to 250 mg/kg masy ciała.¹²

W badaniach nad toksycznością przewlekłą u szczurów, którym podawano metronidazol przez 26 do 80 tygodni, nie zaobserwowano działań niepożądanych przy standardowych dawkach. Dopiero przy zastosowaniu wysokich dawek, w zakresie od 300 do 600 mg/kg masy ciała na dobę, występowała dystrofia jąder i atrofia gruczołu krokowego.³⁴⁵

U psów obserwowano działanie toksyczne w postaci ataksji i drżenia po podaniu metronidazolu w dawce 75 mg/kg masy ciała na dobę.⁶⁷⁸

W badaniach prowadzonych na małpach przez okres 12 miesięcy, którym podawano metronidazol w dawkach 45, 100 lub 225 mg/kg masy ciała na dobę, obserwowano zależną od dawki degenerację komórek wątroby.⁹¹⁰¹¹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania mutagenności

Metronidazol wykazał wyraźne działanie mutagenne w serii testów przeprowadzonych na bakteriach z różnymi systemami aktywacji. Działanie to obserwowano szczególnie po redukcji grupy nitrowej.¹²¹³¹⁴

Jednakże kolejne badania przeprowadzone in vitro i in vivo na komórkach ssaków oraz badania na ludzkich liniach komórkowych nie potwierdziły tego działania, dając wyniki ujemne.^15161718

W limfocytach pacjentów, którzy byli poddawani długotrwałej terapii metronidazolem, stwierdzono podwyższoną liczbę mutacji chromosomowych.¹⁹²⁰ Jednakże badania limfocytów u niektórych pacjentów leczonych metronidazolem nie wykazały istotnego uszkodzenia DNA.²¹

Badania rakotwórczości

Doświadczenia przeprowadzone na różnych gatunkach gryzoni wykazały, że metronidazol jest substancją rakotwórczą, jednak o niskim potencjale kancerogennym.²²²³

W badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że metronidazol działa kancerogennie, co objawiało się zwiększoną częstością występowania nowotworów:²⁴²⁵

• U myszy wystąpił wzrost zachorowań na nowotwory płuc po doustnym podaniu metronidazolu w dawce 3,1-krotności maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (1500 mg/dobę)²⁶²⁷
• U samców myszy otrzymujących metronidazol w dużych dawkach (500 mg/kg masy ciała na dobę) obserwowano znaczący wzrost częstości występowania złośliwych guzów wątroby²⁸²⁹
• W badaniach na szczurach otrzymujących długotrwale doustnie metronidazol nastąpił znaczący wzrost częstości występowania różnych postaci nowotworów, szczególnie raka sutka i wątroby u samic³⁰³¹

Warto zauważyć, że w badaniach przeprowadzonych na chomikach nie zaobserwowano działania kancerogennego.³²³³

Dodatkowo, w jednym z badań wykazano znamiennie częstsze występowanie indukowanych przez promieniowanie UV nowotworów skóry u bezwłosych myszy, którym podawano dootrzewnowo metronidazol w dawce 15 μg/g masy ciała na dobę przez 28 dni.³⁴³⁵

Istnieje teoretyczne ryzyko rakotwórczości związane z obecnością metabolitów redukcyjnych metronidazolu, które są wytwarzane przez florę bakteryjną i wykrywane w niewielkich ilościach w moczu.³⁶³⁷

Należy jednak podkreślić, że długoletnie obserwacje kliniczne u ludzi nie dostarczyły dowodów na zwiększone ryzyko występowania nowotworów związane ze stosowaniem metronidazolu. W badaniach epidemiologicznych nie obserwowano wzrostu częstości nowotworów u ludzi przyjmujących ten lek.³⁸³⁹⁴⁰

Wpływ na reprodukcję

W badaniach przedklinicznych oceniano wpływ metronidazolu na reprodukcję, teratogenność oraz embriotoksyczność u różnych gatunków zwierząt.

Teratogenność i embriotoksyczność

Badania przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały działania teratogennego metronidazolu:

• U szczurów przy zastosowaniu dawek do 200 mg/kg masy ciała na dobę⁴¹⁴²
• U królików przy zastosowaniu dawek do 150 mg/kg masy ciała na dobę⁴³⁴⁴

Metronidazol nie uszkadzał płodów po podaniu ciężarnym szczurom w dawce pięciokrotnie większej od stosowanej u ludzi.⁴⁵ Podobnie, w badaniach na myszach nie wykazano działania embriotoksycznego i teratogennego.⁴⁶

W przypadku badań na myszach obserwowano różnicę w działaniu toksycznym na płód w zależności od drogi podania metronidazolu. Po podaniu dootrzewnowym ciężarnym myszom w dawce stosowanej u ludzi metronidazol działał toksycznie na płód, natomiast nie wykazywał takiego działania po podaniu doustnym.⁴⁷

Warto zauważyć, że jedna z charakterystyk produktu leczniczego (Gynalgin) podaje odmienne informacje, wskazując, że w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach metronidazol wykazywał działanie teratogenne i embriotoksyczne, ale dopiero po zastosowaniu w bardzo dużych dawkach.⁴⁸

Wpływ na płodność

Długotrwałe podawanie metronidazolu może mieć wpływ na płodność samców. U szczurów, po wielokrotnym podawaniu metronidazolu przez 26-80 tygodni, obserwowano dystrofię jąder i atrofię (zanik) gruczołu krokowego, ale tylko przy podawaniu wysokich dawek leku.⁴⁹⁵⁰

Farmakokinetyka w warunkach przedklinicznych

Metronidazol w znacznym stopniu przenika do tkanek organizmu i łatwo przechodzi przez łożysko. Przenika również do mleka osiągając w nim ponad 50% wartości stężenia w osoczu.⁵¹

Bezpieczeństwo postaci miejscowych

Ryzyko układowych działań niepożądanych po stosowaniu metronidazolu w preparatach podawanych powierzchniowo (np. w postaci maści, żelu, emulsji) jest znacznie mniejsze niż podczas stosowania tego leku w postaci wstrzyknięć czy też drogą pokarmową.⁵²

W badaniach przeprowadzonych na królikach, po zastosowaniu produktu leczniczego w postaci żelu zawierającego 0,75% metronidazolu raz na dobę pod opatrunkiem okluzyjnym, nie stwierdzono objawów pierwotnego podrażnienia zarówno uszkodzonej, jak i nieuszkodzonej skóry.⁵³⁵⁴

Warto zaznaczyć, że w przypadku stosowania metronidazolu na błony śluzowe jamy ustnej może dochodzić do jego wchłaniania, jednak pojawienie się działania toksycznego w związku z przedawkowaniem jest mało prawdopodobne. Jeszcze mniejsze jest ryzyko wystąpienia ogólnych działań toksycznych po wprowadzeniu metronidazolu do światła kanału korzeniowego, gdyż pozostaje on w jamie zęba, nie dyfundując do tkanek przyzębia wierzchołkowego.⁵⁵

Ze względu na wykazane w badaniach na zwierzętach działanie kancerogenne metronidazolu, pacjentom stosującym preparaty miejscowe z tą substancją zaleca się unikanie lub minimalizowanie ekspozycji leczonych miejsc na światło słoneczne oraz sztuczne źródła promieniowania ultrafioletowego (np. w solariach).⁵⁶⁵⁷