Właściwości farmakokinetyczne
Metronidazol

Właściwości farmakokinetyczne metronidazolu

Metronidazol jest szeroko stosowaną substancją o działaniu przeciwbakteryjnym i przeciwpierwotniakowym. Jego właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od drogi podania, co ma istotne znaczenie dla skuteczności terapeutycznej oraz występowania działań niepożądanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną metronidazolu z uwzględnieniem różnych aspektów jego losów w organizmie.¹

Wchłanianie w zależności od drogi podania

Podanie doustne charakteryzuje się bardzo dobrą biodostępnością metronidazolu. Substancja wchłania się szybko i prawie całkowicie, co najmniej w 80% w ciągu mniej niż 1 godziny. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 1-2 godzinach od podania. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi 100%, a spożywanie pokarmu nie wpływa znacząco na ten parametr.^{2 3}

Podanie dożylne zapewnia 100% biodostępność metronidazolu, co jest oczywistą zaletą tej drogi podania. Po podaniu dożylnym, zgodnie z przyjętym schematem dawkowania, metronidazol osiąga w osoczu stężenia w zakresie 10-30 μg/mL, co jest wystarczające do uzyskania działania przeciwbakteryjnego. Po dożylnej, trwającej 20 minut infuzji 600 mg metronidazolu, stężenie produktu leczniczego w surowicy wynosi 35,2 μg/mL po godzinie, 33,9 μg/mL po 4 godzinach i 23,7 μg/mL po 8 godzinach.⁴

Podanie doodbytnicze skutkuje wchłonięciem około 80% podanej dawki metronidazolu do krwi, a maksymalne stężenie w surowicy występuje po około 4 godzinach.⁵

Podanie dopochwowe charakteryzuje się ograniczonym wchłanianiem ogólnoustrojowym metronidazolu – tylko około 20% podanej dawki przedostaje się do krążenia. Maksymalne stężenie w surowicy występuje po 8 do 24 godzinach od aplikacji. W przypadku podania dopochwowego 500 mg metronidazolu, maksymalne stężenie we krwi wynoszące około 1,89 mg/L występuje po 20 godzinach od aplikacji. Stężenie osiągane tą drogą stanowi około 12% stężenia uzyskiwanego po podaniu doustnym tej samej dawki.^{6 7 8}

Podanie miejscowe w postaci żelu lub maści charakteryzuje się bardzo niskim wchłanianiem ogólnoustrojowym. Po nałożeniu na twarz 1 g produktu zawierającego 0,75% metronidazolu (Rozex żel), średnie stężenie metronidazolu w surowicy wynosi 32,9 ng/mL (zakres 14,8-54,4 ng/mL), co jest wartością około 100 razy mniejszą niż po podaniu doustnym dawki 250 mg metronidazolu (średnie Cmax = 7428 ng/mL). Wielkość ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) po miejscowym zastosowaniu 1 g żelu z 0,75% metronidazolu wynosi jedynie 1,36% wartości AUC po zastosowaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg metronidazolu.^{9 10}

W przypadku pasty dentystycznej (pasta podawana dokanałowo), nie są dostępne szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych, jednak nie można wykluczyć częściowego wchłaniania ogólnego metronidazolu po jego zastosowaniu tą drogą.¹¹

Dystrybucja

Metronidazol charakteryzuje się dobrą dystrybucją w organizmie, przenikając do wielu tkanek i płynów ustrojowych. Objętość dystrybucji wynosi około 36 litrów (około 0,65 L/kg mc.). Metronidazol w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – wiązanie wynosi około 10-20%.^{12 13 14}

Substancja bardzo dobrze rozpuszcza się w lipidach, co umożliwia jej przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych. Metronidazol jest obecny w wielu tkankach i płynach, takich jak:¹⁵

• płuca
• nerki
• wątroba
• skóra
• żółć
• płyn mózgowo-rdzeniowy (około 43% stężenia w surowicy w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych na tle niezapalnym)
• ślina
• płyn nasienny
• wydzielina pochwowa
• płyn otrzewnowy
• płyn opłucnowy
• kości
• ropnie mózgu i wątroby
• erytrocyty

¹⁶

Metronidazol przenika przez barierę łożyskową i do mleka matki, osiągając stężenia podobne do stężeń w osoczu.^{17 18}

Metabolizm

Metronidazol podlega metabolizmowi głównie w wątrobie, gdzie ulega przemianom na drodze hydroksylacji, utleniania i sprzęgania z kwasem glukuronowym. Około 30-60% metronidazolu podanego dożylnie jest metabolizowane tymi drogami.¹⁹

Głównymi metabolitami metronidazolu są:

• Metabolit hydroksylowy [1-(2-hydroksyetylo)-2-hydroksymetylo-5-nitroimidazol] – główny metabolit, zachowujący działanie przeciwbakteryjne na bakterie beztlenowe, odpowiadające około 30% aktywności metronidazolu. Okres półtrwania tego metabolitu wynosi około 11 godzin.^{20 21}
• Metabolit kwasowy (kwas 2-metylo-5-nitroimidazol-1-ilo-octowy) – wykazuje działanie bakteriobójcze odpowiadające około 5% aktywności metronidazolu.^{22 23}

Sprzęganiu z kwasem glukuronowym ulegają zarówno lek macierzysty, jak i jego hydroksymetabolit.²⁴

Eliminacja

Metronidazol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki (60-80% podanej dawki), a także z żółcią i kałem (6-15% dawki). Mniej niż 10% metronidazolu wydalane jest w postaci niezmienionej przez nerki.^{25 26}

Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest hydroksymetabolit, który stanowi 25-40% wydalanych substancji. Klirens nerkowy metronidazolu wynosi około 10 ml/min/1,73 m³.^{27 28}

W przypadku zaburzeń czynności nerek eliminacja jest tylko nieznacznie wydłużona. Natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby eliminacja może być znacząco opóźniona.²⁹

Metronidazol można usunąć z organizmu na drodze hemodializy, natomiast dializa otrzewnowa nie jest efektywna w tym zakresie.³⁰

Okres półtrwania

Okres półtrwania metronidazolu w surowicy wynosi około 8 godzin (zakres 6-10 godzin). U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby okres półtrwania może być znacząco wydłużony, nawet do 30 godzin.^{31 32}

W przypadku metronidazolu podawanego dopochwowo w produktach takich jak Vilantrin (globulki), wchłanianie jest dużo mniejsze niż przy podaniu doustnym, co powoduje znacznie niższe stężenia ogólnoustrojowe i zmniejsza ryzyko działań niepożądanych związanych z długotrwałą ekspozycją.³³

Wpływ czynników fizjologicznych i patologicznych

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy metronidazolu jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania leku. W ciężkich chorobach wątroby oczekuje się, że klirens osoczowy będzie znacząco zredukowany, a okres półtrwania w surowicy krwi – przedłużony, nawet do 30 godzin.^{34 35}

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają niewielki wpływ na wydalanie metronidazolu, ponieważ znaczna część leku jest metabolizowana w wątrobie. Niemniej jednak, klirens nerkowy jest jedną z głównych dróg eliminacji metronidazolu i jego metabolitów.^{36 37}

Wpływ wieku

Nieliczne dane sugerują, że wydalanie nerkowe metronidazolu jest zmniejszone u chorych w podeszłym wieku, co może prowadzić do dłuższej ekspozycji na lek.³⁸

Wpływ pokarmu

Przyjmowanie pokarmu może zmniejszać ogólnoustrojowe wchłanianie metronidazolu, jak wykazano w badaniach z preparatem Pylera (wieloskładnikowy produkt zawierający metronidazol), gdzie pokarm zmniejszał wartość AUC dla metronidazolu o około 6%. Jednakże zmniejszenie wchłaniania substancji czynnej w obecności pokarmu nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Co więcej, wydłużony czas wchłaniania może być korzystny przy zwalczaniu zakażeń spowodowanych przez Helicobacter pylori, ponieważ może wydłużać ekspozycję bakterii na metronidazol.³⁹

Szczegółowe parametry farmakokinetyczne

Charakterystyka farmakokinetyczna metronidazolu wskazuje na wysoką biodostępność po podaniu doustnym i dożylnym, dobrą dystrybucję tkankową oraz przewidywalny metabolizm i eliminację. Ważnym aspektem jest znacznie niższa ekspozycja ogólnoustrojowa przy podaniu miejscowym i dopochwowym, co może być korzystne przy leczeniu zakażeń miejscowych. Wiedza o właściwościach farmakokinetycznych metronidazolu pozwala na optymalizację dawkowania i minimalizację ryzyka działań niepożądanych, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.^{40 41}