Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lewodopa

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewodopy

Lewodopa jest szeroko stosowaną substancją czynną w leczeniu choroby Parkinsona, występującą w preparatach najczęściej w połączeniu z inhibitorami dekarboksylazy (karbidopą lub benserazydem). Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewodopy pochodzą z różnorodnych badań nad farmakologicznym bezpieczeństwem, toksycznością po podaniu wielokrotnym, genotoksycznością oraz potencjalnym działaniem rakotwórczym.¹²

Badania farmakologicznego bezpieczeństwa i toksyczności

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewodopy, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.³ Przeprowadzone badania na zwierzętach dostarczają szczegółowych informacji o toksyczności ostrej i przewlekłej lewodopy.

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że wartość LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) podawanej doustnie lewodopy mieści się w przedziale od 800 mg/kg masy ciała u nowo narodzonych samców i samic szczurów do 2260 mg/kg masy ciała u młodych dorosłych samic szczurów.⁴ W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach lewodopa powodowała wokalizację, drażliwość, pobudzenie, ataksję i zwiększoną aktywność, po których, w ciągu 1-2 godzin następowało zmniejszenie aktywności. Zwierzęta zwykle umierały w ciągu 30 minut do 12 godzin, ale niektóre zgony obserwowano do 5 dni później.⁵

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, lewodopa w połączeniu z benserazydem podawana doustnie szczurom wykazała zależne od dawki zmiany szkieletowe wynikające z niezarośniętych chrząstek nasadowych.⁶ Zmiany zwyrodnieniowe kości spowodowane podaniem benserazydu obserwowano jedynie u rosnących zwierząt.⁷

Po podaniu dużych dawek psom, obserwowano zależne od dawki zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, stłuszczenie wątroby, wydłużenie czasu protrombinowego i zmniejszenie ilości tkanek krwiotwórczych w szpiku kostnym.⁸

W przypadku badań toksyczności przewlekłej dotyczących podawania połączeń karbidopy i lewodopy u szczurów przez 106 tygodni (w dawkach 10 mg/kg + 20 mg/kg na dobę, 10 mg/kg + 50 mg/kg na dobę lub 10 mg/kg + 100 mg/kg na dobę), nie zaobserwowano wpływu na śmiertelność, częstość występowania nowotworów lub rozwój różnych typów nowotworów u szczurów eksponowanych na działanie produktu leczniczego, w porównaniu z równoległą grupą kontrolną.⁹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania mutagenności nie wykazały działania genotoksycznego lewodopy. Nie zaobserwowano mutagenności lewodopy ani benserazydu w teście Amesa.¹⁰¹¹

W zakresie rakotwórczości, dla niektórych preparatów zawierających lewodopę nie przeprowadzono dedykowanych badań pozwalających ocenić potencjalne działanie rakotwórcze.¹²¹³ Jednak w badaniu, w którym karbidopę podawano szczurom doustnie w dawkach 25 mg/kg masy ciała, 45 mg/kg masy ciała lub 135 mg/kg masy ciała/dobę przez 96 tygodni, nie stwierdzono znaczących różnic w śmiertelności lub częstości występowania nowotworów pomiędzy grupą szczurów eksponowanych na działanie produktu, a grupą kontrolną.¹⁴

Warto również zaznaczyć, że hydrazyna, będąca produktem rozpadu karbidopy, wykazała w badaniach na zwierzętach znaczną toksyczność układową, zwłaszcza przy ekspozycji wziewnej. Badania wykazały, że hydrazyna jest hepatotoksyczna, ma działanie toksyczne na centralny układ nerwowy (nieopisywane jednak po podaniu doustnym), jest genotoksyczna, jak również kancerogenna.¹⁵

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję zarówno lewodopa, jak i połączenie karbidopy z lewodopą lub benserazydu z lewodopą powodowały wady rozwojowe narządów wewnętrznych i układu szkieletowego u królików.¹⁶¹⁷

Szczegółowe badania wykazały, że lewodopa w dawkach 125 mg/kg masy ciała/dobę i 250 mg/kg masy ciała/dobę powodowała u królików wady rozwojowe trzewne i szkieletowe.¹⁸ Podobnie, połączenie karbidopy i lewodopy w dawkach od 25 mg/kg masy ciała + 250 mg/kg masy ciała/dobę do 100 mg/kg masy ciała + 500 mg/kg masy ciała/dobę nie powodowało wad rozwojowych u myszy, natomiast u królików wady rozwojowe trzewne i szkieletu były ilościowo i jakościowo podobne do występujących po podaniu samej lewodopy.¹⁹

W przeciwieństwie do powyższych wyników, badania lewodopy z benserazydem dotyczące wpływu na reprodukcję nie wykazały działań teratogennych ani wpływu substancji na rozwój szkieletu u myszy (400 mg/kg masy ciała), szczurów (600 mg/kg masy ciała; 250 mg/kg masy ciała) ani królików (120 mg/kg masy ciała; 150 mg/kg masy ciała).²⁰ Jednakże po podaniu dawek toksycznych dla samic obserwowano zwiększenie częstości zgonów wewnątrzmacicznych (u królików) i/lub zmniejszenie masy płodów (u szczurów).²¹²²

Wpływ na płodność został dokładnie przebadany. Karbidopa podawana doustnie w dawkach 30 mg/kg masy ciała/dobę, 60 mg/kg masy ciała/dobę lub 120 mg/kg masy ciała/dobę nie wpływała na zachowania rozrodcze, płodność ani żywotność potomstwa u szczurów. Największa dawka powodowała umiarkowane opóźnienie przyrostu masy ciała u samców.²³

Połączenie karbidopy z lewodopą w dawkach 10 mg/kg masy ciała + 20 mg/kg masy ciała na dobę, 10 mg/kg masy ciała + 50 mg/kg masy ciała na dobę i 10 mg/kg masy ciała + 100 mg/kg masy ciała na dobę nie powodowało zaburzeń płodności i zdolności do rozrodu u samic lub samców szczurów, ani nie wpływało na wzrost i żywotność potomstwa.²⁴

Wpływ na układ kostny

Ogólne badania toksykologiczne u szczurów wykazały możliwość powodowania zaburzeń rozwoju układu kostnego przez lewodopę.²⁵ Jest to zgodne z innymi wynikami badań, które wykazały zmiany szkieletowe związane z podawaniem lewodopy w połączeniu z inhibitorami dekarboksylazy.

²⁶²⁷

Interpretacja danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lewodopy, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z inhibitorami dekarboksylazy (karbidopą lub benserazydem), nie wykazują szczególnego zagrożenia dla ludzi w kontekście farmakologicznego bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i działania rakotwórczego.²⁸

Najważniejszym aspektem bezpieczeństwa wynikającym z badań przedklinicznych jest potencjalny wpływ teratogenny na płód, szczególnie u królików, gdzie zarówno lewodopa, jak i jej połączenia z inhibitorami dekarboksylazy mogą powodować wady rozwojowe narządów wewnętrznych i układu szkieletowego.²⁹ Jest to istotna informacja, która uzasadnia ograniczenia w stosowaniu lewodopy u kobiet w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze.