Właściwości farmakokinetyczne
Lewodopa

Właściwości farmakokinetyczne lewodopy

Lewodopa jest substancją czynną powszechnie stosowaną w leczeniu choroby Parkinsona, często w skojarzeniu z inhibitorami dekarboksylazy – karbidopą lub benserazydem. Profil farmakokinetyczny lewodopy charakteryzuje się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które mogą być modyfikowane przez postać farmaceutyczną leku oraz obecność inhibitorów dekarboksylazy.¹

Wchłanianie lewodopy

Lewodopa jest wchłaniana głównie w górnym odcinku jelita cienkiego, przy czym jej wchłanianie jest równomierne, niezależnie od okolicy jelita.^{2 3} Po podaniu doustnym lewodopa jest szybko i skutecznie wchłaniana z jelita przez wysokowydajny system transportowania aminokwasów.⁴

Profil wchłaniania lewodopy różni się w zależności od postaci farmaceutycznej:

• Po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu maksymalne stężenie lewodopy w osoczu osiągane jest po około 0,75-1 godzinie.^{5 6}
• W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (np. Dopamar, Sinemet CR) maksymalne stężenie osiągane jest po około 2 godzinach.^{7 8}
• Dla kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (np. Xevoben XR, Madopar HBS) maksymalne stężenie występuje po około 3 godzinach.^{9 10}
• W przypadku podawania w postaci żelu dojelitowego (Duodopa) szybko osiągane są stężenia terapeutyczne, które utrzymują się na stałym poziomie przez cały czas wlewu.¹¹

Warto zauważyć, że średnie maksymalne stężenie lewodopy w osoczu jest o około 60% mniejsze po podaniu produktu o przedłużonym uwalnianiu (Dopamar, Sinemet CR) w porównaniu z tabletkami o natychmiastowym uwalnianiu.^{12 13}

Wchłanianie lewodopy z postaci o przedłużonym uwalnianiu trwa nieprzerwanie przez 4-6 godzin, co prowadzi do mniejszych wahań stężenia w osoczu niż w przypadku form o natychmiastowym uwalnianiu.^{14 15}

Biodostępność lewodopy z produktów o przedłużonym uwalnianiu stanowi około 70% biodostępności z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.^{16 17}

Informowano, że bezwzględna biodostępność lewodopy z tabletek doustnych o natychmiastowym uwalnianiu zawierających lewodopę z karbidopą wynosi 84-99%.¹⁸

Wpływ posiłków na wchłanianie

Jednoczesne spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na farmakokinetykę lewodopy:

• Zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania lewodopy z postaci o natychmiastowym uwalnianiu.^{19 20}
• Maksymalne stężenie lewodopy w osoczu jest o około 30% mniejsze i występuje 2-3 razy później po podaniu leku po standardowym posiłku.²¹
• Stopień wchłaniania lewodopy zmniejsza się o około 15% przy jednoczesnym przyjmowaniu z jedzeniem.^{22 23}

Co istotne, w przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu, takich jak Madopar HBS czy Xevoben XR, pokarm nie wpływa na ogólną biodostępność lewodopy, choć maksymalne stężenie występuje później (po około 5 godzinach od przyjęcia leku po posiłku).^{24 25}

Dystrybucja lewodopy

Lewodopa charakteryzuje się specyficznym profilem dystrybucji w organizmie:²⁶

• Jest intensywnie transportowana do większości tkanek, jednak ze względu na rozległy metabolizm obwodowy, jej dystrybucja do ośrodkowego układu nerwowego jest ograniczona.²⁷
• Stopień wiązania lewodopy z białkami osocza jest niewielki, wynosi około 10-30%.^{28 29}
• Objętość dystrybucji lewodopy wynosi 0,9-1,6 l/kg (około 57 litrów).^{30 31}
• Stosunek podziału dystrybucji lewodopy między erytrocytami a osoczem wynosi około 1.³²

Lewodopa przenika przez barierę krew-mózg z wykorzystaniem aktywnego, choć osiągającego stan wysycenia układu transportującego dla dużych cząsteczek aminokwasów obojętnych.^{33 34} Wartość AUC w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 12% wartości AUC w osoczu.³⁵

Ważną cechą lewodopy jest jej zdolność do przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka kobiecego.^{36 37}

W przeciwieństwie do lewodopy, inhibitory dekarboksylazy stosowane w skojarzeniu z lewodopą – karbidopa i benserazyd – nie przenikają przez barierę krew-mózg.^{38 39}

Metabolizm lewodopy

Lewodopa podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Wyróżnia się cztery główne szlaki metaboliczne lewodopy:⁴⁰

1. Dekarboksylacja – główny szlak metaboliczny za pośrednictwem dekarboksylazy aromatycznych aminokwasów (AAAD) do dopaminy^{41 42}
2. O-metylacja – za pośrednictwem katecholo-O-metylotransferazy (COMT) do 3-O-metylodopy^{43 44}
3. Transaminacja^{45 46}
4. Utlenianie (oksydacja)^{47 48}

Głównym metabolitem lewodopy w osoczu jest 3-O-metylodopa, której okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 15 godzin. Metabolit ten może kumulować się u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne lewodopy.^{49 50}

Dekarboksylacja lewodopy do dopaminy odbywa się nie tylko w ośrodkowym układzie nerwowym, ale również obwodowo – w jelit, nerkach, sercu i wątrobie. Ponieważ lewodopa jest bardzo szybko metabolizowana w przewodzie pokarmowym i wątrobie, tylko niewielka ilość niezmienionego leku ma możliwość dotarcia do mózgu.^{51 52}

Głównymi produktami rozpadu lewodopy są kwas homowanilinowy i kwas dihydroksyfenylooctowy.^{53 54}

Wpływ inhibitorów dekarboksylazy

Jednoczesne podawanie lewodopy z inhibitorem dekarboksylazy (karbidopą lub benserazydem) istotnie zmienia jej metabolizm:⁵⁵

• Zmniejsza się dekarboksylacja obwodowa lewodopy, co prowadzi do zwiększenia stężenia lewodopy i 3-O-metylodopy w osoczu.⁵⁶
• Zmniejsza się stężenie katecholamin (dopamina, noradrenalina) i kwasów fenylokarboksylowych (kwas homowanilinowy, kwas dihydroksyfenylooctowy) w osoczu.⁵⁷
• Okres półtrwania lewodopy wydłuża się z około 50 minut do około 1,5 godziny.^{58 59}
• Najważniejszym szlakiem metabolicznym staje się O-metylacja przez COMT, co prowadzi do powstawania 3-O-metylodopy.⁶⁰

Karbidopa statystycznie istotnie zwiększa stężenie lewodopy w osoczu w porównaniu z placebo. W niektórych badaniach wcześniejsze podanie karbidopy powodowało około 5-krotne zwiększenie stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki i wydłużenie czasu trwania mierzalnych stężeń lewodopy w osoczu z 4 do 8 godzin.⁶¹

Eliminacja lewodopy

Profil eliminacji lewodopy charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Okres półtrwania w fazie eliminacji lewodopy przy obecności inhibitora dekarboksylazy wynosi około 1,5 godziny.^{62 63}
• U pacjentów w podeszłym wieku (65-78 lat) z chorobą Parkinsona okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy o około 25%.^{64 65}
• Klirens lewodopy z osocza wynosi około 430 ml/min (0,3 l/godz/kg masy ciała).^{66 67}

Lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana, a tylko niewielka ilość (mniej niż 10%) wydalana jest przez nerki w postaci niezmienionej.^{68 69}

Metabolity lewodopy są wydalane głównie przez nerki. Około 50-80% dawki stwierdza się w moczu w ciągu 24 godzin.^{70 71}

Właściwości farmakokinetyczne u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z chorobą Parkinsona w podeszłym wieku (65-78 lat) obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce lewodopy:⁷²

• Okres półtrwania w fazie eliminacji jest o około 25% dłuższy w porównaniu do młodszych pacjentów (34-64 lat).⁷³
• Wartość AUC lewodopy jest o około 25% większa.⁷⁴

Te statystycznie istotne różnice związane z wiekiem mają jednak niewielkie znaczenie kliniczne i nie wymagają specjalnego dostosowania dawkowania.⁷⁵

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ze względu na fakt, że lewodopa jest w znacznym stopniu metabolizowana, a jedynie niewielka jej ilość (mniej niż 10%) jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, nie jest konieczne zmniejszenie dawek w przypadku łagodnej lub umiarkowanej niewydolności nerek.⁷⁶

Leki zawierające lewodopę są dobrze tolerowane przez pacjentów z mocznicą poddawanych hemodializie.⁷⁷

Zmienność wewnątrzosobnicza stężeń lewodopy

Warto zauważyć, że w badaniach klinicznych obserwowano różnice w zmienności wewnątrzosobniczej stężeń lewodopy w zależności od postaci leku:

• W przypadku podawania żelu dojelitowego Duodopa, wewnątrzosobnicza zmienność stężeń lewodopy w osoczu począwszy od 2. godziny do 16. godziny po rozpoczęciu wlewu była niska (13%).⁷⁸
• W badaniu z wykorzystaniem metody podwójnie ślepej próby i z aktywną grupą kontrolną, wewnątrzosobnicza zmienność stężeń lewodopy w osoczu była o wiele niższa u pacjentów leczonych produktem Duodopa (21%) niż u pacjentów doustnie leczonych lewodopą z karbidopą w postaci tabletek (67%).⁷⁹