Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Lewodopa

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania lewodopy

Lewodopa jest podstawowym lekiem stosowanym w leczeniu choroby Parkinsona, zazwyczaj w skojarzeniu z inhibitorami dekarboksylazy (karbidopa, benzerazyd), które ograniczają metabolizm obwodowy lewodopy, zwiększając jej biodostępność w ośrodkowym układzie nerwowym. Istnieje szereg specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności, które należy uwzględnić przy stosowaniu tej substancji.¹

Zmiana leczenia i dostosowanie dawki

U pacjentów leczonych dotychczas samą lewodopą, przed wprowadzeniem preparatów złożonych zawierających lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy, należy odstawić monoterapię lewodopą co najmniej 12 godzin wcześniej. Jest to szczególnie istotne w przypadku preparatów o przedłużonym uwalnianiu.¹ Ze względu na profil farmakokinetyczny produktów o przedłużonym uwalnianiu, początek działania u pacjentów z dyskinezą występującą wcześnie rano może być wolniejszy niż po zastosowaniu preparatów o natychmiastowym uwalnianiu.²

Dawkę preparatu złożonego, zawierającego lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy, powinno się ustalić na poziomie około 20% dotychczasowej dawki samej lewodopy.³ Jest to konieczne, ponieważ zastosowanie inhibitora dekarboksylazy powoduje zwiększenie ilości lewodopy docierającej do mózgu i w konsekwencji zwiększenie ilości dopaminy, co może nasilać działania niepożądane.⁴

Dyskinezy i zaburzenia motoryczne

Dyskinezy (ruchy mimowolne) mogą występować u pacjentów leczonych lewodopą, szczególnie przy przejściu z monoterapii na terapię skojarzoną. Częstość dyskinez u pacjentów w zaawansowanym stadium zaburzeń ruchowych jest większa podczas leczenia produktami o przedłużonym uwalnianiu niż w przypadku preparatów o natychmiastowym uwalnianiu (odpowiednio 16,5% i 12,2%).⁵ Występowanie dyskinez może powodować konieczność zmniejszenia dawki.⁶

W przypadku dłuższego okresu leczenia mogą występować wahania odpowiedzi na leczenie, takie jak objawy zamrożenia, dystonie końca dawki i zespół przełączenia „on-off”. Zaburzenia te można zazwyczaj wyeliminować lub ograniczyć poprzez odpowiednie dobranie dawki lub podawanie mniejszych dawek w krótszych odstępach czasu.⁷

Zaburzenia psychiczne

Lewodopa może wywoływać zaburzenia psychiczne, w tym halucynacje, zaburzenia myślenia oraz psychozy. Pacjenci z nasilonymi ruchami mimowolnymi oraz epizodami psychotycznymi występującymi w przeszłości podczas leczenia lewodopą powinni być uważnie obserwowani po zastąpieniu dotychczasowych leków preparatem złożonym z lewodopą i inhibitorem dekarboksylazy.⁸ Przypuszcza się, że opisane reakcje są wynikiem zwiększenia ilości dopaminy w mózgu po podaniu lewodopy.⁹

Wszystkich pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie wystąpi u nich rozwój depresji ze skłonnościami samobójczymi.¹⁰ Pacjenci z psychozą występującą w przeszłości lub obecnie powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności.¹¹ W przypadku zaostrzenia istniejącego stanu psychotycznego należy rozważyć odstawienie leku.¹²

Senność i epizody nagłego zasypiania

Ze stosowaniem lewodopy wiąże się występowanie senności i epizodów nagłego zasypiania. Bardzo rzadko opisywano przypadki nagłego zasypiania podczas codziennych zajęć, niekiedy bez objawów ostrzegawczych.¹³ Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiła senność i/lub epizod nagłego zasypiania, muszą powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych.¹⁴ W takich przypadkach można rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia.¹⁵

Choroby współtowarzyszące

Preparaty z lewodopą należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi schorzeniami:¹⁶

• Ciężkie choroby układu krążenia lub płuc
• Astma oskrzelowa
• Choroby nerek
• Choroby wątroby
• Choroby układu wewnątrzwydzielniczego
• Choroba wrzodowa
• Krwawe wymioty w wywiadzie
• Drgawki w wywiadzie

¹⁷

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, u których utrzymują się zaburzenia rytmu pochodzenia przedsionkowego, zatokowego lub komorowego. U tych pacjentów należy szczególnie starannie monitorować czynność serca w początkowym okresie leczenia i podczas dostosowywania dawki.¹⁸

Choroby oczu

Lewodopę można stosować ostrożnie u pacjentów z przewlekłą jaskrą z szerokim kątem przesączania, pod warunkiem odpowiedniej kontroli ciśnienia śródgałkowego.¹⁹ Ponadto, w trakcie leczenia należy uważnie kontrolować zmiany ciśnienia w gałce ocznej.²⁰

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Po nagłym odstawieniu leków stosowanych w chorobie Parkinsona opisywano zespół objawów przypominających złośliwy zespół neuroleptyczny, w tym sztywność mięśni, zwiększoną ciepłotę ciała, zaburzenia świadomości i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej.²¹ Z tego względu należy uważnie obserwować pacjentów w przypadku nagłego zmniejszenia dawki lub odstawienia leków zawierających lewodopę, zwłaszcza gdy jednocześnie stosowane są leki przeciwpsychotyczne.²² W ciężkich przypadkach mogą wystąpić: mioglobinuria, rabdomioliza, ostra niewydolność nerek oraz ostry zespół akinetyczny, które mogą zagrażać życiu.²³

Zaburzenia kontroli impulsów

Należy regularnie monitorować pacjentów pod kątem rozwoju zaburzeń kontroli impulsów. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o możliwości wystąpienia u pacjentów leczonych lewodopą behawioralnych objawów zaburzeń kontroli impulsów, takich jak:²⁴

• Patologiczna skłonność do hazardu
• Zwiększenie libido i hiperseksualność
• Kompulsywne wydawanie pieniędzy lub robienie zakupów
• Napadowe lub kompulsywne objadanie się

²⁵

W takich przypadkach zaleca się zweryfikowanie stosowanego leczenia.²⁶

Zespół dysregulacji dopaminowej

Zespół dysregulacji dopaminowej (DDS) jest uzależnieniem prowadzącym do nadmiernego stosowania produktu, obserwowanym u niektórych pacjentów leczonych lewodopą z inhibitorem dekarboksylazy.²⁷ U niewielkiej liczby pacjentów występują zaburzenia poznawcze i zaburzenia zachowania, które mogą być bezpośrednio związane z przyjmowaniem większej niż zalecana dawki leku.²⁸ Przed rozpoczęciem leczenia należy ostrzec pacjenta i jego opiekunów o ryzyku DDS.²⁹

Czerniak

Badania epidemiologiczne wykazały, że u pacjentów z chorobą Parkinsona ryzyko rozwoju czerniaka jest około 2-6-krotnie większe niż w populacji ogólnej.³⁰ Nie wyjaśniono, czy ryzyko to wynika z samej choroby Parkinsona, czy wywołane jest innymi czynnikami, takimi jak działanie leków stosowanych w jej leczeniu.³¹

Dlatego pacjentom i ich opiekunom należy doradzić regularne kontrolowanie, czy podczas stosowania lewodopy w jakimkolwiek wskazaniu nie wystąpiły na skórze pacjenta zmiany wskazujące na rozwój czerniaka.³² Najlepszym rozwiązaniem byłoby okresowe kontrolowanie skóry przez osobę wykwalifikowaną, np. dermatologa.³³

Badania laboratoryjne

Produkty lecznicze zawierające lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy mogą powodować odchylenia od prawidłowych wyników różnych badań laboratoryjnych.³⁴ Mogą to być m.in.:³⁵

• Zmiany wyników badań czynności wątroby:
  • Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej
  • Zwiększenie aktywności AspAT, AlAT
  • Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej
• Zwiększenie stężenia bilirubiny
• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
• Zwiększenie stężenia kreatyniny
• Zwiększenie stężenia kwasu moczowego
• Dodatni test Coombsa

³⁶

Obserwowano również zmniejszenie stężenia hemoglobiny i wartości hematokrytu, zwiększenie stężenia glukozy i liczby leukocytów we krwi oraz obecność bakterii i krwi w moczu.³⁷

Produkty zawierające lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy mogą powodować fałszywie dodatnie wyniki w teście paskowym wykrywającym ciała ketonowe w moczu. Reakcja ta nie zmienia się po gotowaniu próbki moczu.³⁸ Możliwe są również fałszywie ujemne wyniki badania glukozurii przy zastosowaniu enzymatycznej metody z oksydazą glukozy.³⁹

Podczas długotrwałej terapii lewodopą zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby, układu krwiotwórczego, układu krążenia oraz nerek.⁴⁰ U pacjentów z cukrzycą należy często badać stężenie glukozy we krwi i odpowiednio dostosowywać dawki leków przeciwcukrzycowych.⁴¹

Znieczulenie ogólne

Jeśli konieczne jest znieczulenie ogólne, podawanie lewodopy z inhibitorem dekarboksylazy można kontynuować tak długo, jak długo pacjent może przyjmować leki doustne.⁴² W przypadku tymczasowego przerwania leczenia, produkt leczniczy można podać w zwykłej dawce, gdy tylko pacjent będzie w stanie przyjmować leki doustne.⁴³

W przypadku znieczulenia ogólnego z użyciem halotanu, należy odstawić lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy na 12-48 godzin przed zabiegiem ze względu na możliwość wystąpienia wahań ciśnienia krwi i/lub zaburzeń rytmu serca.⁴⁴

Polineuropatia

U pacjentów leczonych lewodopą z inhibitorem dekarboksylazy notowano polineuropatię. Przed rozpoczęciem leczenia należy określić, czy u pacjenta w przeszłości występowały objawy polineuropatii oraz znane czynniki ryzyka, a następnie regularnie obserwować.⁴⁵

Interakcje z innymi lekami

Leki przeciwpsychotyczne

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu leków przeciwpsychotycznych o właściwościach blokowania receptorów dopaminowych, szczególnie antagonistów receptora D2, a pacjenci powinni być dokładnie obserwowani pod kątem utraty skuteczności działania przeciwparkinsonowskiego lub nasilenia objawów parkinsonizmu.⁴⁶

Inhibitory MAO

Jeżeli lewodopa ma być zastosowana u pacjentów zażywających nieselektywny, nieodwracalny inhibitor MAO, zakończenie stosowania inhibitora MAO powinno nastąpić co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki lewodopy. W przeciwnym razie prawdopodobne jest wystąpienie niepożądanych reakcji, takich jak przełom nadciśnieniowy.⁴⁷

Leki sympatykomimetyczne

Nie należy podawać lewodopy razem z lekami sympatykomimetycznymi (jak np. epinefryna, norepinefryna, izoproterenol lub amfetamina, które pobudzają współczulny układ nerwowy), ponieważ lewodopa może nasilać ich działanie. Jeżeli jednoczesne podawanie lewodopy i leków sympatykomimetycznych jest konieczne, wymagana jest ścisła i dokładna obserwacja oraz monitorowanie czynności układu krążenia i ewentualne zmniejszenie dawki leków sympatykomimetycznych.⁴⁸

Leki antycholinergiczne

Należy zwrócić uwagę, aby na początku leczenia lewodopą nie odstawiać nagle leków antycholinergicznych, ponieważ działanie lewodopy występuje dopiero po pewnym czasie.⁴⁹

Jednoczesne stosowanie lewodopy z lekami antycholinergicznymi, amantadyną, selegiliną, bromokryptyną i agonistami dopaminy, jest dopuszczalne, chociaż zarówno działanie lecznicze, jak i działania niepożądane mogą ulec nasileniu. Czasami może być konieczne zmniejszenie dawek lewodopy lub innych produktów leczniczych.⁵⁰

Inhibitory COMT

W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia uzupełniającego inhibitorem COMT (katecholo-O-metylotransferaza) może być konieczne zmniejszenie dawki lewodopy.⁵¹

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności lewodopy u niemowląt i dzieci. Nie zaleca się jej stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.⁵²

Pacjenci z układowymi powikłaniami podawania preparatów dojelitowych

W przypadku stosowania lewodopy w postaci żelu dojelitowego, do powikłań odnotowanych podczas badań klinicznych i obserwowanych w trakcie badań postmarketingowych zalicza się:⁵³

• Ropień
• Bezoar (zbite skupiska niestrawnego materiału zatrzymane w przewodzie pokarmowym)
• Czasowe zatrzymanie perystaltyki jelit
• Nadżerkę lub wrzód w miejscu założenia zgłębnika
• Krwotok jelitowy
• Niedokrwienie jelita
• Niedrożność mechaniczną jelit
• Perforację jelita
• Wgłobienie jelita
• Zapalenie trzustki
• Zapalenie otrzewnej
• Zapalenie płuc (włączając zachłystowe zapalenie płuc)
• Odmę otrzewnową
• Zakażenia ran pooperacyjnych
• Posocznicę

⁵⁴

Bezoary to zbite skupiska niestrawnego materiału (np. nieulegających trawieniu włókien warzywnych lub owocowych) zatrzymane w przewodzie pokarmowym. Większość bezoarów zalega w żołądku, ale bezoary mogą się też znajdować w innych odcinkach przewodu pokarmowego. Bezoar wokół zakończenia zgłębnika wprowadzonego do jelita czczego może stanowić punkt początkowy niedrożności jelita lub powstania wgłobienia.⁵⁵

Objawem wymienionych powyżej powikłań mogą być bóle brzucha. Niektóre zdarzenia mogą mieć poważne konsekwencje, takie jak zabieg chirurgiczny i/lub zgon. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wystąpienie któregokolwiek objawu związanego z powyższymi zdarzeniami.⁵⁶

Nagłe lub stopniowe nasilanie się spowolnienia ruchowego może wskazywać na niedrożność wyrobów medycznych i wymaga sprawdzenia w celu ustalenia przyczyny.⁵⁷