Właściwości farmakodynamiczne
Lewodopa

Właściwości farmakodynamiczne lewodopy

Lewodopa (L-DOPA, 3,4-dihydroksy-L-fenyloalanina) jest metabolicznym prekursorem dopaminy, wykorzystywanym w leczeniu choroby Parkinsona. Choroba ta charakteryzuje się niedoborem dopaminy w zwojach podstawy mózgu, co prowadzi do zaburzeń motorycznych. Ze względu na zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, lewodopa działa jako prolek, zwiększając stężenie dopaminy w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Mechanizm działania

Lewodopa łagodzi objawy choroby Parkinsona dzięki temu, że ulega dekarboksylacji do dopaminy w tkance mózgowej. Po wniknięciu do ośrodkowego układu nerwowego jest metabolizowana do dopaminy przez dekarboksylazę aromatycznych L-aminokwasów. Dopamina, w przeciwieństwie do lewodopy, nie ma zdolności przenikania przez barierę krew-mózg, dlatego konieczne jest podawanie jej prekursora.²³

Jednak po podaniu doustnym, lewodopa ulega szybkiej dekarboksylacji do dopaminy zarówno w mózgu, jak i w tkankach pozamózgowych (jelita, wątroba, nerki, serce, żołądek). Z tego powodu większa część podanej lewodopy staje się niedostępna dla zwojów podstawy mózgu, a tylko niewielka ilość (poniżej 5%) dociera do centralnego układu nerwowego. Dodatkowo, obwodowa dopamina powstająca w wyniku dekarboksylacji lewodopy powoduje często działania niepożądane ze strony układu pokarmowego i układu krążenia.⁴

Współdziałanie z inhibitorami dekarboksylazy

W celu zwiększenia biodostępności lewodopy w ośrodkowym układzie nerwowym i zmniejszenia działań niepożądanych stosuje się jej połączenie z inhibitorami dekarboksylazy aminokwasów aromatycznych, które nie przenikają przez barierę krew-mózg. Najczęściej stosowanymi inhibitorami są karbidopa i benzerazyd.⁵

Karbidopa i benzerazyd, które nie przenikają przez barierę krew-mózg (lub w przypadku benzerazydu przenika w ilości mniejszej niż 6% stężenia w osoczu), hamują tylko pozamózgową dekarboksylację lewodopy. Dzięki temu większa ilość lewodopy może być przetransportowana do mózgu i przekształcona w dopaminę. Z tego względu zwykle nie jest konieczne podawanie dużych dawek lewodopy w krótkich odstępach czasu.⁶⁷

Jednoczesne podawanie inhibitora dekarboksylazy prawie całkowicie hamuje obwodową dekarboksylację lewodopy, zwłaszcza w błonie śluzowej jelit. W konsekwencji, dawka lewodopy konieczna do osiągnięcia podobnego efektu klinicznego jak podczas podania jej w monoterapii, może zostać zmniejszona o około 20%. Zmniejszenie dawki pozwala na całkowite lub częściowe uniknięcie działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i układu krążenia, szczególnie tych, które są spowodowane działaniem dopaminy wytworzonej poza tkanką mózgową.⁸⁹

Warto zauważyć, że chlorowodorek pirydoksyny (witamina B6) przyspiesza obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, jednak karbidopa hamuje takie działanie. W badaniu, w którym pacjentom otrzymującym połączenie karbidopy i lewodopy podawano od 100 mg do 500 mg pirydoksyny dziennie, nie zaobserwowano zniesienia efektu terapeutycznego.¹⁰¹¹

Stosowane połączenia lewodopy z inhibitorami dekarboksylazy

W praktyce klinicznej stosuje się dwa podstawowe połączenia lewodopy z inhibitorami dekarboksylazy:

• Lewodopa + karbidopa (np. Dopamar, Dopamar mite, Duodopa, Nakom, Nakom Mite, Parkador, Sinemet CR 200/50) – najczęściej w stosunku 4:1 (lewodopa:karbidopa)¹²
• Lewodopa + benzerazyd (np. Madopar, Xevoben, Xevoben XR) – najczęściej w stosunku 4:1 (lewodopa:benzerazyd)¹³

¹⁴

Zastosowanie kliniczne lewodopy

Choroba Parkinsona

Lewodopa w połączeniu z inhibitorem dekarboksylazy jest pomocna w łagodzeniu wielu objawów choroby Parkinsona, szczególnie:

• Sztywności mięśni
• Spowolnienia ruchowego (bradykinezji)
• Drżenia
• Dysfagii (zaburzeń połykania)
• Zwiększonej potliwości
• Zaburzeń w utrzymaniu postawy

¹⁵

Zaburzenia motoryczne i fluktuacje ruchowe

U pacjentów z chorobą Parkinsona, wcześniej leczonych produktami zawierającymi lewodopę, mogą występować zaburzenia ruchowe charakteryzujące się zanikaniem skuteczności leku, dyskinezami podczas stosowania maksymalnej dawki i akinezą. Zaawansowana postać zaburzeń ruchowych, określana jako zjawisko włączania/wyłączania (tzw. efekt „on/off”), charakteryzuje się nieprzewidywalnymi wahaniami od pełnej sprawności ruchowej do bezruchu.¹⁶

Chociaż przyczyny zaburzeń ruchowych nie zostały w pełni wyjaśnione, wykazano, że można je zmniejszyć przez zastosowanie schematów leczenia, które zapewniają stałe stężenie lewodopy w osoczu. W tym celu stosuje się różne postacie farmaceutyczne lewodopy z inhibitorem dekarboksylazy:¹⁷

1. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu (np. Dopamar, Dopamar mite, Sinemet CR 200/50) – zapewniają bardziej równomierne uwalnianie substancji czynnych, zmniejszając wahania stężenia lewodopy w osoczu, co prowadzi do skrócenia czasu fazy „off” i bardziej stabilnego efektu klinicznego.
2. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu (np. Madopar HBS, Xevoben XR) – wykorzystują systemy hydrodynamicznie zrównoważone (HBS) dla bardziej stabilnego uwalniania leku.
3. Żel dojelitowy (Duodopa) – podawany w ciągłym wlewie dojelitowym, utrzymuje stężenie lewodopy w osoczu na stałym poziomie, w granicach indywidualnego okna terapeutycznego, co jest szczególnie istotne w zaawansowanej chorobie Parkinsona z ciężkimi fluktuacjami ruchowymi.

¹⁸¹⁹

Dowody skuteczności preparatów o przedłużonym uwalnianiu

Podczas badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami ruchowymi okres wyłączenia („off”) był krótszy po zastosowaniu lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu niż po podaniu leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Skrócenie czasu „off” jest raczej niewielkie (około 10%), a częstość występowania dyskinez była nieznacznie większa po zastosowaniu lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu z postacią o natychmiastowym uwalnianiu.²⁰

U pacjentów bez zaburzeń ruchowych produkt lewodopy z karbidopą w postaci o przedłużonym uwalnianiu zapewniał w warunkach kontrolowanych takie same korzyści terapeutyczne przy mniejszej częstości dawkowania, jak produkt w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Na ogół nie występowała poprawa w zakresie innych objawów choroby Parkinsona.²¹

Substancje czynne z postaci o przedłużonym uwalnianiu uwalniają się zwykle przez 4-6 godzin. Stosując te postacie leku uzyskuje się mniejsze wahania stężenia lewodopy w osoczu niż po zastosowaniu konwencjonalnych tabletek. Maksymalne stężenie lewodopy, występujące po podaniu produktu o zmodyfikowanym uwalnianiu, jest o około 60% mniejsze niż po podaniu tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.²²

Skuteczność żelu dojelitowego (Duodopa)

Dojelitowe podawanie żelu zawierającego lewodopę z karbidopą (Duodopa) zmniejsza fluktuacje ruchowe i skraca czas trwania fazy OFF u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, którzy przez wiele lat otrzymywali lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy w postaci tabletek. Fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i/lub dyskinezy ulegają redukcji w wyniku mniejszej zmienności stężeń w osoczu niż w przypadku stosowania karbidopy z lewodopą w postaci doustnej, co pozwala na leczenie w wąskim oknie terapeutycznym. Efekt terapeutyczny na fluktuacje ruchowe oraz hiperkinezy i/lub dyskinezy jest często osiągany podczas pierwszego dnia leczenia.²³

Skuteczność żelu dojelitowego została potwierdzona w randomizowanych badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą. Wykazano statystycznie istotne zmniejszenie czasu trwania fazy OFF oraz zwiększenie czasu trwania fazy ON bez dolegliwych dyskinez u pacjentów stosujących Duodopę w porównaniu do grupy kontrolnej.²⁴

²⁵

W wieloośrodkowym badaniu fazy III, otwartym, z pojedynczym ramieniem u 354 pacjentów, oceniającym długookresowe bezpieczeństwo i tolerowanie Duodopy przez 12 miesięcy, wykazano zmianę średniego dobowego znormalizowanego czasu trwania fazy OFF o -4,44 godziny od wartości wyjściowej do punktu końcowego (wyjściowo 6,77 godzin i 2,32 godziny w punkcie końcowym) z odpowiadającym mu wydłużeniem o 4,8 godziny czasu trwania fazy ON bez dyskinez.²⁶

W innym 12-tygodniowym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy III z zastosowaniem metody otwartej próby u 61 pacjentów, oceniano wpływ Duodopy na dyskinezy w porównaniu z optymalną terapią. Wykazano statystycznie istotną średnią różnicę za pomocą metody najmniejszych kwadratów (-15,05; p < 0,0001) na korzyść grupy leczonej Duodopą w porównaniu z grupą optymalnej terapii w zakresie ujednoliconej skali oceny dyskinez UDysRS (ang. Unified Dyskinesia Rating Scale).<sup data-drug="Duodopa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono trwające 12 tygodni, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III z zastosowaniem metody otwartej próby obejmujące 61 pacjentów, mające na celu ocenę wpływu produktu Duodopa na dyskinezy w porównaniu z optymalną terapią (ang. optimized medical treatment, OMT). […] Dla zmiany łącznej oceny w skali UDysRS od wartości wyjściowej do 12. tygodnia (pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności) wykazano statystycznie istotną średnią różnicę za pomocą metody najmniejszych kwadratów (LS) (-15,05; p 27

Zespół niespokojnych nóg

Poza chorobą Parkinsona, lewodopa może być również stosowana w leczeniu idiopatycznego zespołu niespokojnych nóg. Dokładny mechanizm działania nie jest znany, ale coraz więcej dowodów wskazuje na to, że głównie układ dopaminergiczny bierze udział w patogenezie tego zespołu. Badania wykazały skuteczność lewodopy u pacjentów z zespołem niespokojnych nóg.²⁸²⁹

Wpływ na inne parametry kliniczne

Analizy drugorzędowych punktów końcowych w badaniach z Duodopą wykazały statystycznie istotne wyniki dla tego preparatu w porównaniu do lewodopy z karbidopą w postaci doustnej w następujących ocenach:

• „Sumaryczny wskaźnik kwestionariusza choroby Parkinsona” (PDQ-39) – ocena jakości życia w chorobie Parkinsona
• „Ogólna ocena stanu klinicznego” (CGI-I)
• „Ujednolicona skala choroby Parkinsona” (UPDRS), część II – czynności życia codziennego (ADL)

³⁰

Sumaryczny wskaźnik PDQ-39 w 12. tygodniu zmniejszył się o 10,9 punktów w stosunku do wartości wyjściowej. Inne drugorzędowe punkty końcowe, ocena w skali UPDRS, część III, sumaryczny wskaźnik EQ-5D (kwestionariusz oceny jakości życia) i całkowita ocena ZBI (obciążenie opiekuna na podstawie wywiadu wg Zarita), nie spełniały kryterium istotności statystycznej na podstawie hierarchicznej organizacji procedury testowania.³¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych

Lewodopa jest metabolicznym prekursorem dopaminy, który po przeniknieniu przez barierę krew-mózg i dekarboksylacji do dopaminy uzupełnia jej niedobór w zwojach podstawy mózgu u pacjentów z chorobą Parkinsona. Jej połączenie z inhibitorami dekarboksylazy (karbidopa, benzerazyd), które nie przenikają przez barierę krew-mózg, zwiększa dostępność lewodopy w mózgu i zmniejsza działania niepożądane związane z obwodową dekarboksylacją do dopaminy.

Różne postaci farmaceutyczne (tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, tabletki i kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, żel dojelitowy) pozwalają na dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta i fazy choroby. Preparaty o przedłużonym uwalnianiu i żel dojelitowy są szczególnie skuteczne w redukcji fluktuacji ruchowych, skracaniu fazy „off” i wydłużaniu fazy „on” bez dolegliwych dyskinez u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona.

Oprócz działania przeciwparkinsonowskiego, lewodopa wykazuje również skuteczność w leczeniu idiopatycznego zespołu niespokojnych nóg, co potwierdza rolę układu dopaminergicznego w patogenezie tego schorzenia.