Właściwości farmakokinetyczne
Galantamina

Charakterystyka farmakologiczna galantaminy

Galantamina jest związkiem zasadowym z jedną stałą jonizacji (pKa = 8,2). Charakteryzuje się nieznaczną lipofilnością, a wskaźnik podziału (log P) pomiędzy n-oktanolem a roztworem zbuforowanym (pH 12) wynosi 1,09. Rozpuszczalność galantaminy w wodzie (pH 6) kształtuje się na poziomie 31 mg/ml. Cząsteczka galantaminy posiada trzy centra chiralne, a postacią naturalnie występującą jest forma S, R, S. W procesach metabolicznych galantaminy uczestniczą różne cytochromy, głównie CYP2D6 oraz CYP3A4. Metabolity powstające podczas biotransformacji galantaminy wykazują aktywność in vitro, jednak nie mają znaczenia in vivo.¹

Wchłanianie galantaminy

Biodostępność galantaminy po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i osiąga wartość 88,5% ± 5,4%. Galantamina w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Galsya SR) jest równoważna biologicznie z galantaminą w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu stosowanych dwa razy na dobę, w odniesieniu do AUC24h i Cmin. Maksymalne stężenie (Cmax) osiągane jest po upływie 4,4 godziny i jest około 24% mniejsze niż w przypadku tabletek. Spożywanie pokarmu nie wpływa znacząco na AUC kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. Obserwuje się jedynie wzrost Cmax o około 12% oraz wydłużenie Tmax o około 30 minut po przyjęciu kapsułki razem z pokarmem. Zmiany te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.²

W przypadku podania parenteralnego, po wstrzyknięciu podskórnym, galantamina również dobrze się wchłania. Badania farmakokinetyczne nie wykazały statystycznie istotnej różnicy w średniej wartości AUC po podaniu takiej samej dawki (10 mg) doustnie lub pozajelitowo. Maksymalne stężenie w osoczu krwi po podskórnym wstrzyknięciu dawki 10 mg lek osiąga w ciągu 2 godzin.³

Dystrybucja galantaminy

Średnia objętość dystrybucji galantaminy wynosi 175 l. Substancja w niewielkim stopniu (18%) wiąże się z białkami osocza.⁴ Galantamina łatwo przenika przez barierę krew-mózg i występuje w tkance mózgowej, co jest istotne z uwagi na jej działanie ośrodkowe.⁵

Metabolizm galantaminy

Galantamina podlega intensywnym procesom metabolicznym – do 75% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. Badania in vitro wykazały, że w powstawaniu O-desmetylogalantaminy uczestniczy głównie izozym CYP2D6, natomiast w powstawaniu N-oksydogalantaminy bierze udział CYP3A4. Nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka całkowitej radioaktywności wydalonej z moczem i ze stolcem pomiędzy osobami charakteryzującymi się słabą lub znaczną aktywnością CYP2D6.⁶

W osoczu osób zarówno z wolnym, jak i szybkim metabolizmem, galantamina w postaci niezmienionej oraz jej glukuronid odpowiadają za większość aktywności promieniotwórczej. Po podaniu pojedynczej dawki u żadnej z tych grup nie można wykryć niesprzężonych czynnych metabolitów galantaminy (norgalantamina, O-desmetylo-galantamina, O-desmetylo-norgalantamina). Norgalantamina jest wykrywalna w osoczu pacjentów po wielokrotnym podaniu leku, jednak nie stanowi więcej niż 10% stężenia galantaminy. Badania in vitro wskazują, że galantamina wykazuje bardzo słabe działanie hamujące na główne postacie cytochromu P450 u ludzi.⁷

W przypadku preparatu Nivalin, stwierdzono, że biotransformacja galantaminy zachodzi powoli, a nieistotna demetylacja wynosi 5-6%. W osoczu krwi i w moczu zidentyfikowano metabolity galantaminy: epigalantaminę, galantaminon oraz norgalantaminę.⁸

Eliminacja galantaminy

Okres półtrwania galantaminy w fazie eliminacji jest dwuwykładniczy i wynosi około 8-10 godzin u osób zdrowych. Typowy klirens po podaniu doustnym w populacji docelowej wynosi około 200 ml/min. Analiza populacyjna wykazała, że zmienność międzyosobnicza wynosi 30% dla tabletek o natychmiastowym uwalnianiu.⁹

W badaniach z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie galantaminy wykazano, że po siedmiu dniach od przyjęcia pojedynczej dawki doustnej 4 mg 3H-galantaminy, 90-97% aktywności promieniotwórczej stwierdzono w moczu, a 2,2-6,3% w stolcu. Po wlewie dożylnym i podaniu doustnym 18-22% dawki było wydalane w postaci niezmienionej galantaminy w moczu w ciągu 24 godzin, a klirens nerkowy wynosił 68,4 ± 22,0 ml/min, co stanowi 20-25% całkowitego klirensu osoczowego.¹⁰

W przypadku preparatu Nivalin stwierdzono, że okres półtrwania eliminacji wynosi około 5 godzin. Eliminacja z kompartmentu centralnego przebiega szybciej niż z kompartmentu obwodowego. Galantamina jest wydalana głównie przez przesączanie kłębuszkowe, a klirens nerkowy wynosi 1,40 ml/min/kg. Po podaniu podskórnym galantamina w niezmienionej postaci i jej metabolity są wydalane z moczem. Galantamina nie podlega procesom sprzęgania w wątrobie, a jej wydalanie z żółcią jest minimalne – 0,2 ± 0,1% na 24 godziny.¹¹

Liniowość dawkowania

Farmakokinetyka galantaminy w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (Galsya SR) jest proporcjonalna do dawki w obrębie badanego zakresu dawek 8 mg do 24 mg, podawanych raz na dobę, zarówno w grupach pacjentów młodych, jak i w podeszłym wieku.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z chorobą Alzheimera

Dane z badań klinicznych wskazują, że stężenia galantaminy w osoczu u osób z chorobą Alzheimera są o 30-40% większe niż u zdrowych młodych osób. Wynika to głównie z zaawansowanego wieku pacjentów oraz zmniejszonej czynności nerek. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji stwierdzono, że klirens galantaminy u kobiet jest o 20% mniejszy niż u mężczyzn.¹³

U osób z mało nasiloną aktywnością izoenzymu CYP2D6 klirens galantaminy jest o około 25% mniejszy niż u osób z nasiloną aktywnością tego enzymu, jednak w populacji nie stwierdzono istnienia dwóch odrębnych grup pod tym względem. Uważa się, że aktywność metaboliczna CYP2D6 u danego pacjenta nie ma znaczenia klinicznego w całej populacji osób leczonych galantaminą.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Badania u osób z zaburzeniami czynności nerek wykazały zmniejszenie szybkości wydalania galantaminy wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Jednak w porównaniu do pacjentów z chorobą Alzheimera, u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥9 ml/min nie obserwuje się zwiększenia stężeń maksymalnych ani stężeń minimalnych. Dlatego też u tych pacjentów nie występuje zwiększone ryzyko działań niepożądanych i nie ma konieczności dostosowania dawki leku.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka galantaminy u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5 do 6 punktów w skali Child-Pugh) była zbliżona do farmakokinetyki u osób zdrowych. Natomiast u pacjentów ze średnio nasilonymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) pole pod krzywą (AUC) oraz okres półtrwania galantaminy ulegały zwiększeniu o około 30%.¹⁶

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W dużym badaniu III fazy, w którym podawano galantaminę w dawkach 12 i 16 mg dwa razy na dobę, nie stwierdzono wyraźnej korelacji pomiędzy średnimi stężeniami leku w osoczu a parametrami skuteczności (tj. zmiana wskaźników ADAS-Cog11 oraz CIBIC-plus w 6. miesiącu leczenia). Stężenia leku w osoczu pacjentów doświadczających omdleń znajdowały się w takim samym zakresie wartości, jak u innych pacjentów otrzymujących tę samą dawkę.¹⁷

Wykazano natomiast, że występowanie nudności koreluje z wyższym maksymalnym stężeniem galantaminy w osoczu.¹⁸