Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fenofibrat

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fenofibratu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania fenofibratu obejmują szereg aspektów, w tym toksyczność ostrą, toksyczność podostrą i przewlekłą, potencjał rakotwórczy, mutagenność oraz wpływ na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących tej substancji.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej fenofibratu przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (myszy, szczury, chomiki, psy) substancję podawano w bardzo wysokich dawkach. Fenofibrat stosowano w zakresie dawek od 3200 do 24000 mg/kg masy ciała przez okres siedmiu dni. Mimo zastosowania tak wysokich dawek, w badaniach tych nie stwierdzono przypadków śmierci zwierząt, co wskazuje na stosunkowo niską toksyczność ostrą fenofibratu.²

Toksyczność podostra i przewlekła

Przeprowadzono szereg badań toksyczności podostrej i przewlekłej na modelach zwierzęcych, które miały na celu określenie potencjalnych efektów ubocznych przy długotrwałym podawaniu fenofibratu.

Badania na szczurach

W siedmiodniowych badaniach na szczurach, zarówno na diecie normalnej jak i bogatocholesterolowej, podawano fenofibrat w dawkach 0, 3, 10, 30, 100, 300, 500 i 1000 mg/kg masy ciała/dobę. U zwierząt zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). U szczurów na diecie bogatocholesterolowej stwierdzono nieznacznie podwyższoną aktywność aminotransferaz. Dodatkowo, u szczurów otrzymujących dawki większe niż 30 mg/kg masy ciała/dobę odnotowano powiększenie wątroby oraz zależny od dawki rozrost peroksysomów.³

W bardziej szczegółowych, trzymiesięcznych badaniach kwasu fenofibrynowego (aktywnego metabolitu fenofibratu) podawanego doustnie szczurom, zaobserwowano toksyczne działanie na mięśnie szkieletowe, szczególnie te bogate we włókna mięśniowe typu I (charakteryzujące się wolnym utlenianiem). Dodatkowo odnotowano zmiany degeneracyjne mięśnia sercowego, niedokrwistość oraz zmniejszenie masy ciała zwierząt. Warto podkreślić, że toksycznego działania na mięśnie szkieletowe nie obserwowano przy dawkach do 30 mg/kg (dawka około 17 razy większa od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi).^{4 5}

Badania na psach

Badania na psach obejmowały zarówno 7-dniowe, jak i długoterminowe 24-miesięczne obserwacje. W krótkoterminowych badaniach psom podawano fenofibrat w dawkach 50 i 100 mg/dobę, natomiast w badaniach długoterminowych dawkę 25 mg/kg masy ciała/dobę. W trakcie tych badań zaobserwowano znaczące zmniejszenie masy ciała zwierząt, a także wystąpienie kamicy żółciowej oraz śródmiąższowego zapalenia nerek.⁶

W trzymiesięcznych badaniach na psach zaobserwowano również odwracalne owrzodzenia i nadżerki w przewodzie pokarmowym. Warto jednak zauważyć, że przy dawce około 5 razy większej od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi nie odnotowano zmian w przewodzie pokarmowym. Podobnie, nie stwierdzono toksycznego wpływu na mięsień sercowy przy dawce około 3 razy większej od maksymalnej dawki zalecanej dla ludzi.^{7 8}

U młodych psów poddanych wielokrotnym dawkom w badaniach toksyczności kwasu fenofibrynowego zaobserwowano odwracalną hipospermię, wakuolizację jąder oraz niedojrzałość jajników.⁹

Potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości fenofibratu przeprowadzono w 24-miesięcznych obserwacjach na szczurach, którym podawano substancję w dawkach 10, 45, 60 i 200 mg/kg masy ciała/dobę (dawki te stanowiły wielokrotność maksymalnej dawki fenofibratu zalecanej u ludzi w przeliczeniu na m² powierzchni ciała). U zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę zaobserwowano znacznie większą częstość występowania nowotworów wątroby zarówno u samców, jak i samic. Wykazano statystycznie istotny wzrost liczby nowotworów u zwierząt otrzymujących fenofibrat w dawkach 1, 2 i 6 razy większych niż maksymalna dawka zalecana u ludzi. Ponadto, u samców otrzymujących fenofibrat w dawkach 2 do 6 razy większych niż maksymalna dawka zalecana u ludzi obserwowano zwiększoną liczbę przypadków gruczolaka trzustki oraz nowotworów komórek śródmiąższowych jąder.¹⁰

Zarówno u myszy, jak i szczurów nowotwory wątroby występowały po podaniu dużych dawek fenofibratu i były związane z proliferacją peroksysomów. Należy jednak podkreślić, że zmiany te są specyficzne dla małych gryzoni i nie były obserwowane u innych gatunków zwierząt. To ważne odkrycie sugeruje, że efekt ten może nie mieć przełożenia na stosowanie fenofibratu w dawkach terapeutycznych u ludzi.^{11 12}

Potencjał mutagenny

Przeprowadzono szereg testów mających na celu ocenę potencjału mutagennego fenofibratu. Wyniki badań mutagenności dla fenofibratu są negatywne. Nie stwierdzono mutagenności w teście Amesa, teście indukowania chłoniaka u myszy, badaniach aberracji chromosomowych ani w badaniach syntezy zmutowanego DNA.^{13 14}

Wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu fenofibratu na reprodukcję przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt laboratoryjnych.

Badania na szczurach (reprodukcja)

Samicom szczurów podawano fenofibrat w dawkach od 7 do 10 razy większych niż maksymalne dawki stosowane u ludzi, przed i w okresie ciąży oraz w okresie karmienia. W badaniach tych zaobserwowano następujące efekty:¹⁵

• opóźnienia porodu
• zmniejszenie liczby zagnieżdżających się zarodków
• zmniejszenie liczby zwierząt w miocie
• zmniejszenie masy ciała noworodków
• obniżenie przeżywalności płodów w czasie porodu, po urodzeniu i po okresie karmienia przez matki
• zwiększenie liczby przypadków występowania zmian w układzie kostnym (rozszczep kręgosłupa, kopulaste głowy, zniekształcone kończyny, zniekształcenia klatki piersiowej i kręgosłupa)
• zmniejszenie masy ciała w okresie pomiędzy 4. a 21. dniem po porodzie

¹⁶

Po podaniu dużych dawek fenofibratu obserwowano przedłużenie okresu ciąży oraz trudności podczas porodu.¹⁷

Badania na królikach

U samic królików, którym podawano fenofibrat w dawkach 9 i 18 razy większych od maksymalnej dawki stosowanej u ludzi, zaobserwowano zwiększoną utratę zarodków. U samic otrzymujących dawkę 9 razy większą niż u ludzi odnotowano 10% zwiększenie liczby przypadków utraty zarodków, a u zwierząt otrzymujących dawkę 18 razy większą – 25% zwiększenie takich przypadków. Ponadto, u samic otrzymujących fenofibrat w dawce 18 razy większej niż maksymalna dawka stosowana u ludzi obserwowano wzrost liczby przypadków śmierci płodów o 7%.¹⁸

Badania teratogenności

Badania przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach nie wykazały teratogennego działania fenofibratu. Należy jednak podkreślić, że działanie embriotoksyczne występowało po zastosowaniu dawek równoważnych z dawkami toksycznymi dla matki.^{19 20}

Wpływ na płodność

Pomimo zaobserwowanych zmian w narządach rozrodczych młodych psów (odwracalna hipospermia, wakuolizacja jąder, niedojrzałość jajników), badania nie wykazały wpływu na płodność w nieklinicznych badaniach toksyczności przeprowadzonych z fenofibratem.²¹

Tabelaryczne zestawienie danych przedklinicznych