Właściwości farmakodynamiczne
Fenofibrat

Mechanizm działania fenofibratu

Fenofibrat jest pochodną kwasu fibrynowego, którego działanie modyfikujące gospodarkę lipidową u ludzi odbywa się poprzez aktywację receptorów jądrowych typu alfa (PPARα, ang. Peroxisome Proliferator Activated Receptor type α). Ten mechanizm działania stanowi podstawę wszystkich efektów farmakodynamicznych substancji.¹

Poprzez aktywację PPARα, fenofibrat wywołuje szereg kluczowych efektów metabolicznych wpływających na gospodarkę lipidową:²

• Zwiększa lipolizę i eliminację aterogennych cząstek bogatych w triglicerydy z surowicy
• Aktywuje lipazę lipoproteinową
• Zmniejsza wytwarzanie apolipoproteiny CIII
• Zwiększa syntezę apolipoprotein AI i AII

³

Wpływ fenofibratu na profil lipidowy

Działanie fenofibratu na lipoproteiny prowadzi do kompleksowej modyfikacji profilu lipidowego. Obserwuje się zmniejszenie frakcji lipoprotein o bardzo małej (VLDL) i małej gęstości (LDL) zawierających apolipoproteinę B przy jednoczesnym zwiększeniu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII.⁴

Dodatkowo, poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL, fenofibrat nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, których obecność jest charakterystyczna dla aterogennej dyslipidemii i stanowi istotny czynnik ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca.⁵

Ilościowe zmiany parametrów lipidowych

Badania kliniczne z fenofibratem wykazały znaczące, korzystne zmiany w profilu lipidowym:⁶

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego od 20% do 25%
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów od 40% do 55%
• Zwiększenie frakcji HDL cholesterolu od 10% do 30%

⁷

U pacjentów z hipercholesterolemią, gdzie stężenie LDL-cholesterolu zmniejsza się od 20% do 35%, obserwuje się poprawę istotnych wskaźników ryzyka miażdżycy, takich jak:⁸

• Stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL
• Stosunek LDL-cholesterolu do HDL-cholesterolu
• Stosunek apolipoprotein ApoB do ApoAI

⁹

Wpływ na pozanaczyniowe złogi cholesterolu

Fenofibrat wykazuje zdolność do redukcji pozanaczyniowych złogów cholesterolu. Pod wpływem leczenia fenofibratem żółtaki ścięgniste i guzkowe mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub nawet całkowicie wyeliminowane.¹⁰ Jest to istotny efekt kliniczny, szczególnie u pacjentów z dyslipidemią objawiającą się tego typu zmianami.

Działanie przeciwagregacyjne

Fenofibrat wykazuje działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi, co obserwowano zarówno w badaniach na zwierzętach, jak również w badaniach klinicznych. Wykazano zmniejszenie agregacji płytek wywoływanej przez różne czynniki, takie jak:¹¹

• ADP (adenozynodifosforan)
• Kwas arachidonowy
• Adrenalinę

¹²

Wpływ na parametry zapalne i inne markery biochemiczne

Fenofibrat wykazuje korzystny wpływ na szereg parametrów zapalnych i metabolicznych, co może stanowić dodatkową korzyść terapeutyczną:¹³

Wpływ na fibrynogen i Lp(a)

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu oraz u pacjentów ze zwiększonym stężeniem lipoproteiny(a) [Lp(a)] stosowanie fenofibratu prowadzi do istotnego zmniejszenia tych parametrów.¹⁴

Wpływ na CRP

Inne parametry stanu zapalnego, takie jak stężenie białka C-reaktywnego (CRP), również ulegają zmniejszeniu podczas terapii fenofibratem.¹⁵

Wpływ na stężenie kwasu moczowego

Fenofibrat wykazuje działanie zwiększające wydzielanie kwasu moczowego, co prowadzi do zmniejszenia jego stężenia w surowicy o około 25%. Może to stanowić dodatkową korzyść terapeutyczną u pacjentów z dyslipidemią i współistniejącą hiperurykemią.¹⁶

Wyniki badań klinicznych z fenofibratem

Badanie ACCORD

Badanie ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) było randomizowanym, kontrolowanym badaniem z wykorzystaniem placebo, przeprowadzonym u 5518 pacjentów z cukrzycą typu 2, których leczono fenofibratem jako dodatkiem do symwastatyny.¹⁷

Wyniki badania ACCORD wykazały, że leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną w porównaniu z monoterapią symwastatyną nie skutkowało znaczącymi różnicami w złożonym, głównym punkcie końcowym: niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar lub zgon związany z układem sercowo-naczyniowym (wskaźnik ryzyka 0,92, 95% CI 0,79-1,08, p = 0,32; całkowite zmniejszenie ryzyka: 0,74%).¹⁸

Jednakże w predefiniowanej podgrupie pacjentów z dyslipidemią, która składała się z osób znajdujących się w najniższym tercylu stężenia cholesterolu HDL (≤34 mg/dl lub 0,88 mmol/l) oraz w najwyższym tercylu stężenia triglicerydów (≥204 mg/dl lub 2,3 mmol/l), leczenie fenofibratem w skojarzeniu z symwastatyną wykazało względne obniżenie ryzyka o 31% dla złożonego głównego punktu końcowego w porównaniu do monoterapii symwastatyną (wskaźnik ryzyka 0,69, 95% CI 0,49-0,97, p = 0,03; całkowite obniżenie ryzyka: 4,95%).¹⁹

Analiza podgrup w badaniu ACCORD wykazała również statystycznie istotną zależność leczenia od płci (p = 0,01), wskazując na:²⁰

• Możliwą korzyść z łączonego leczenia u mężczyzn (p = 0,037)
• Potencjalnie wyższe ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego u kobiet otrzymujących łączone leczenie w porównaniu do monoterapii symwastatyną (p = 0,069)

²¹

Nie obserwowano tego efektu w opisywanej wcześniej grupie pacjentów z dyslipidemią, jednakże nie wykazano również w sposób bezpośredni korzyści ze stosowania fenofibratu z symwastatyną u kobiet z dyslipidemią. Dodatkowo, w tej podgrupie pacjentów nie można wykluczyć działania szkodliwego.²²

Badanie DAIS

W badaniu DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) wykazano, że fenofibrat u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią znacznie spowalnia oceniany angiograficznie postęp miażdżycy naczyń wieńcowych.²³

DAIS było badaniem podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, w którym brało udział 418 pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperlipoproteinemią. Wyjściowe średnie parametry lipidowe uczestników badania wynosiły:²⁴

• Cholesterol całkowity: 5,57 mmol/l
• Triglicerydy: 2,54 mmol/l
• Cholesterol LDL: 3,37 mmol/l
• Cholesterol HDL: 1,03 mmol/l

²⁵

Leczenie fenofibratem przez średnio 38 miesięcy spowodowało znaczące spowolnienie postępu miażdżycy naczyń wieńcowych, ocenione ilościowo na 40% na podstawie angiografii wieńcowej.²⁶

Ograniczenia w zakresie profilaktyki sercowo-naczyniowej

Pomimo wykazanego wpływu na parametry lipidowe i niektóre markery ryzyka sercowo-naczyniowego, w aktualnie dostępnych badaniach klinicznych istnieją pewne ograniczenia dotyczące skuteczności fenofibratu w profilaktyce sercowo-naczyniowej:

Wykazano, że fibraty mogą łagodzić epizody choroby niedokrwiennej serca, jednakże nie wykazano, że obniżają one niezależną od przyczyny śmiertelność przy stosowaniu w pierwotnej i wtórnej profilaktyce chorób sercowo-naczyniowych.²⁷

Obecnie nie są jeszcze dostępne wyniki długotrwałego kontrolowanego badania klinicznego wykazujące skuteczność fenofibratu w pierwotnej i wtórnej prewencji miażdżycy.²⁸

Zastosowanie terapeutyczne fenofibratu

Ze względu na istotny wpływ zarówno na stężenie LDL-cholesterolu, jak i triglicerydów, leczenie fenofibratem może być korzystne u różnych grup pacjentów z zaburzeniami lipidowymi, szczególnie:²⁹

• U pacjentów z hipercholesterolemią (z hipertriglicerydemią lub bez niej)
• W przypadkach wtórnej hiperlipoproteinemii, występującej u pacjentów z cukrzycą typu 2

³⁰

Jak wykazało badanie ACCORD, szczególne korzyści mogą odnieść pacjenci z aterogenną dyslipidemią charakteryzującą się niskim stężeniem HDL-cholesterolu i podwyższonym poziomem triglicerydów.³¹