Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Cyklopiroks

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania cyklopiroksu

Cyklopiroks jest substancją czynną o działaniu przeciwgrzybiczym, stosowaną w różnych postaciach farmaceutycznych, w tym w lakierach do paznokci leczniczych, kremach, zawiesinach i płynach do stosowania miejscowego. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa tej substancji są istotne dla oceny jej profilu toksykologicznego przed zastosowaniem u pacjentów.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że LD50 cyklopiroksu po podaniu doustnym wynosi 238 mg/kg masy ciała u myszy oraz 2100-3200 mg/kg masy ciała u szczurów. Po podaniu dootrzewnowym wartości LD50 wynoszą odpowiednio 1321 mg/kg masy ciała u myszy i 663 mg/kg masy ciała u szczurów.² W przypadku cyklopiroksu z olaminą, LD50 po podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosiła ponad 2 g/kg masy ciała.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Podawane szczurom doustnie dawki cyklopiroksu z olaminą wynoszące do 30 mg/kg masy ciała były dobrze tolerowane.⁴ Jednakże w badaniach długotrwałych, po doustnym podawaniu dawki 30 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów stwierdzono cechy martwicy mięśnia sercowego, a u psów zmiany patologiczne w sercu i w wątrobie. Po podawaniu leku w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę, która jest wielokrotnie większa od dawki terapeutycznej, stwierdzono dobrą tolerancję u obu gatunków, bez wystąpienia działań niepożądanych.⁵

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka po zastosowaniu doustnych dawek dobowych cyklopiroksu do 10 mg/kg masy ciała.^{6 7}

Tolerancja miejscowa

Ekspozycja na pojedyncze podanie roztworu cyklopiroksu z olaminą o stężeniu 1% w polietylenoglikolu 400 na ogoloną skórę u królika nie powodowała występowania zaburzeń miejscowych lub ogólnych w ciągu 24 godzin.⁸

W badaniach na zwierzętach, przeprowadzonych w celu określenia tolerancji na miejscowe podanie na skórę, stwierdzono, że cyklopiroks z olaminą jest dobrze tolerowany. Jednak podawanie do oka królika powodowało podrażnienie.⁹

Tolerancję na wielokrotne podawanie na skórę określono w 20-dniowych badaniach, w których podawano 0,5 ml 1% roztworu cyklopiroksu z olaminą w polietylenoglikolu 400 na skórę ze zmianami skórnymi oraz na skórę nieuszkodzoną. Roztwór powodował przemijające, nieznaczne zaczerwienienie skóry nieuszkodzonej oraz bardziej nasilone, utrzymujące się zaczerwienienie skóry ze zmianami.¹⁰

Przeprowadzono 30-dniowe badanie na królikach i świnkach morskich, którym nakładano roztwór leku na skórę nieuszkodzoną i skórę ze zmianami. Powierzchnia skóry, na którą nakładano lek wynosiła u świnek morskich do 60 cm² powierzchni ciała, a u królików do 240 cm² powierzchni ciała. Codziennie nakładano u tych zwierząt odpowiednio do 0,5 i 2 g kremu zawierającego cyklopiroks z olaminą w stężeniu 1% lub podłoże bez substancji czynnej. Ocena kliniczna, kliniczno-chemiczna oraz badanie histopatologiczne nie wykazały obecności zmian patologicznych, które można byłoby przypisać działaniu substancji czynnej.¹¹

Przeprowadzono również bardziej długotrwałe badanie z oceną kliniczną, kliniczno-chemiczną i badaniem histopatologicznym na królikach i psach, którym podawano roztwór cyklopiroksu z olaminą w polietylenoglikolu 400 o stężeniu 1%, 3%, 10% na skórę nieuszkodzoną lub skórę ze zmianami. Okres obserwacji wynosił 90 dni u królików i 6 miesięcy u psów. Badanie nie wykazało obecności zaburzeń, które można byłoby przypisać działaniu substancji czynnej.¹²

W badaniach dotyczących tolerancji miejscowej u królików i świnek morskich produkt leczniczy Polinail (zawierający cyklopiroks) nie wykazywał działania drażniącego.¹³

Genotoksyczność/mutagenność

Wyniki testów dotyczące mutagenności przeprowadzone in vitro i in vivo wskazują, że podczas klinicznego stosowania piroksolaminy można wykluczyć działanie mutagenne.¹⁴ Cyklopiroks nie działa mutagennie.¹⁵

Testy genotoksyczności in vitro potwierdziły brak mutagennego wpływu na komórki zarówno lakieru zawierającego cyklopiroks, jak i samego cyklopiroksu.¹⁶

Rakotwórczość

Osiemnastomiesięczne badanie na myszach, którym podawano lek na skórę, nie wykazało działania rakotwórczego cyklopiroksu z olaminą.¹⁷

Badanie na myszach, którym podawano na skórę cyklopiroks 2 razy w tygodniu przez 50 tygodni, nie wykazało działania rakotwórczego cyklopiroksu w miejscu podania.¹⁸

Przeprowadzono badania aplikując 1% i 5% roztwór cyklopiroksu w glikolu polietylenowym 400 dwa razy w tygodniu przez 50 tygodni na skórę samic myszy. Nie stwierdzono guzów ani oznak rakotwórczego działania cyklopiroksu.¹⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne pokazały, że cyklopiroks z olaminą podawany w dużych dawkach (podanie dopochwowe) nie powodował zaburzeń u zarodków lub płodów. Nie stwierdzono szkodliwego wpływu na płodność ani rozwój pourodzeniowy.²⁰

U szczurów, którym podawano lek doustnie w dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę, stwierdzono zaburzenia płodności; nie stwierdzono takich objawów po podaniu leku w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę. Wykazano, że cyklopiroks z olaminą nie ma działania embriotoksycznego lub teratogennego. Nie wykazano działania toksycznego w okresie okołoporodowym lub poporodowym, jednak nie przeprowadzono badań nad ewentualnymi odległymi następstwami dla potomstwa.²¹

Podawanie produktu leczniczego szczurom i królikom nie powodowało działania teratogennego i nie wpływało na płodność zwierząt ani na zachowania związane z rozrodem.²²

Badania na myszach, szczurach, królikach i małpach, którym podawano cyklopiroks różnymi drogami w dawkach dziesięciokrotnie większych od dawki podawanej miejscowo ludziom, nie wykazały wpływu cyklopiroksu na rozrodczość.²³

Badania teratogenności u myszy, szczurów, królików, małp w dawkach odpowiednio 77, 23, 23, 38,5 mg cyklopiroksu w postaci cyklopiroksolaminy/kg masy ciała na dobę nie wykazały znaczących zniekształceń płodu.²⁴

Badania na ciężarnych myszach, szczurach, królikach i małpach, którym podawano cyklopiroks różnymi drogami w dawkach co najmniej 10 razy większych niż dawka podawana ludziom miejscowo, nie wykazały wpływu leku na płód.²⁵

Nie udowodniono występowania toksycznego wpływu na zarodek/płód lub działania rakotwórczego u szczurów i królików. Po podaniu dawek 5 mg/ml obserwowano zmniejszenie wskaźnika płodności u królików. Brak dowodów wskazujących na występowanie jakiejkolwiek toksyczności przed- i pourodzeniowej, jednakże nie badano możliwego długotrwałego wpływu na potomstwo.²⁶

Badania farmakokinetyczne

Badania na szczurach wykazały, że cyklopiroks przechodzi przez łożysko w niewielkich ilościach.²⁷

U pacjentów z grzybicą dystalnej części płytki paznokciowej podczas codziennego dozowania około 340 mg lakieru zawierającego 8% cyklopiroksu, średnie maksymalne stężenie leku w osoczu po dwóch miesiącach stosowania wynosiło 31-28 ng/ml i było 159 razy mniejsze niż najmniejsza toksyczna dawka i 115 razy mniejsze niż największa nietoksyczna dawka dla szczurów i psów, którym podawano cyklopiroks w dawkach odpowiednio 7,7 i 23,1 mg/kg masy ciała na dobę.²⁸

Wpływ na układ krążenia i układ oddechowy

Przy podawaniu dożylnym cyklopiroksu z olaminą różnym gatunkom zwierząt nie zaobserwowano wpływu na czynność układu krążenia i układu oddechowego.²⁹

Tolerancja dopochwowa

Nie stwierdzono działań toksycznych produktu leczniczego podawanego dopochwowo w dawce jednorazowej 16 mg/kg masy ciała. Przy stosowaniu dopochwowym w dawkach wielokrotnych wynoszących 12,5 mg/kg masy ciała przez 3 miesiące, nie stwierdzono działań toksycznych.³⁰

Dodatkowe informacje dotyczące formulacji leków

Pochodna chitozanu zawarta w postaci farmaceutycznej produkt leczniczy Polinail nie zawiera tropomiozyny i nie wykazuje potencjalnego działania alergizującego u pacjentów uczulonych na skorupiaki.³¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{32 33}