Właściwości farmakodynamiczne
Cyklopiroks

Właściwości farmakodynamiczne cyklopiroksu

Cyklopiroks to syntetyczny lek przeciwgrzybiczy, pochodna hydroksypirydonu (pirydynonu), należący do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwgrzybiczych do stosowania miejscowego, oznaczony kodem ATC: D01AE14.¹²³

Spektrum działania przeciwgrzybiczego

Cyklopiroks wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego wobec różnych patogenów. Działa zarówno grzybobójczo, jak i przetrwalnikobójczo na:⁴⁵

• Dermatofity: Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum (Acrothesium floccosum), Microsporum canis
• Drożdżaki: Candida albicans (Monilia albicans), inne gatunki Candida, Pityrosporum ovale
• Pleśnie: Scopulariopsis brevicaulis, Aspergillus spp., Fusarium solani

⁶⁷⁸⁹

Ważną cechą cyklopiroksu są wyrównane dla wszystkich gatunków grzybów wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC), które mieszczą się w granicach 0,9-10,0 μg/ml. Minimalne stężenie hamujące (MIC) w odniesieniu do większości dermatofitów i drożdżaków mieści się w zakresie od 0,9 do 3,9 μg/ml.¹⁰¹¹

Co istotne, przez ponad dwie dekady nie odnotowano przypadków oporności na cyklopiroks, co świadczy o jego skuteczności i stabilności działania przeciwgrzybiczego.¹²

Dodatkowe właściwości farmakologiczne

Oprócz podstawowego działania przeciwgrzybiczego, cyklopiroks wykazuje również:¹³¹⁴

• Działanie przeciwzapalne – związane z hamowaniem aktywności cyklooksygenazy i lipooksygenazy
• Działanie przeciwbakteryjne – wobec niektórych bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, niezależnie od pH środowiska
• Aktywność wobec innych patogenów, takich jak Mycoplasma, Trichomonas i Chlamydia

¹⁵¹⁶¹⁷

Mechanizm działania przeciwgrzybiczego

Mechanizm działania przeciwgrzybiczego cyklopiroksu jest złożony i wielokierunkowy, co przyczynia się do jego wysokiej skuteczności i niskiego ryzyka rozwoju oporności. Główne elementy mechanizmu działania obejmują:¹⁸¹⁹

Zaburzenia transportu substancji odzyńczych

Cyklopiroks hamuje wychwyt substancji niezbędnych do życia dla komórek grzyba, w tym niektórych aminokwasów (np. leucyny), oraz pobudza dyfuzję innych kluczowych składników komórkowych. Zaburza on również transport elektrolitów, w tym jonów wapnia, fosforu i potasu, co prowadzi do zakłócenia równowagi osmotycznej komórki.²⁰²¹²²

Akumulacja wewnątrzkomórkowa i wiązanie z organellami

Cyklopiroks wykazuje zdolność do znacznego gromadzenia się wewnątrz komórki grzyba. W komórce dochodzi do nieodwracalnego połączenia substancji czynnej z różnymi strukturami i organellami komórkowymi, takimi jak:²³²⁴²⁵

• Ściana komórkowa
• Błona komórkowa
• Mitochondria
• Rybosomy
• Mikrosomy (fragmenty siateczki endoplazmatycznej)

²⁶²⁷

Hamowanie enzymów i procesów metabolicznych

Cyklopiroks tworząc związki chelatowe z poliwalentnymi kationami (Fe³⁺, Al³⁺) hamuje aktywność niektórych enzymów biorących udział w procesie oddychania komórkowego grzyba. Zaburza również syntezy białka, RNA i DNA w fazie wzrostu komórek grzyba.²⁸²⁹

Zaburzenia przepuszczalności błony komórkowej

W dużych stężeniach cyklopiroks powoduje zaburzenia przepuszczalności błon komórkowych, równowagi osmotycznej i procesu oddychania wewnątrzkomórkowego, co prowadzi do zwiększonego wypływu składników wewnątrzkomórkowych.³⁰³¹

Efektem tych wielokierunkowych działań jest zahamowanie wzrostu komórek grzybów, a w końcowym etapie – ich rozpad i śmierć.³²

Należy podkreślić, że nie stwierdzono metabolizmu cyklopiroksu z olaminą w komórce grzyba, co dodatkowo może przyczyniać się do jego wysokiej skuteczności.³³

Wyniki badań klinicznych

Skuteczność w leczeniu grzybicy paznokci

Skuteczność cyklopiroksu w leczeniu grzybicy paznokci została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. Wyniki długoterminowego badania klinicznego na 467 pacjentach z grzybicą paznokci wykazały wysoką skuteczność preparatu Polinail (80 mg/g cyklopiroksu) w porównaniu z placebo oraz innym dostępnym w sprzedaży 8% lakierem cyklopiroksu. Badanie prowadzono przez 48 tygodni z 12-tygodniową oceną po zakończeniu leczenia.³⁴

W 60 tygodniu, czyli 12 tygodni po zakończeniu leczenia, odsetek pacjentów u których uzyskano całkowite wyleczenie wzrósł o 119% (statystycznie znamienne, p < 0,05), a odpowiedzi na leczenie o 66% (statystycznie znamienne, p < 0,05) w porównaniu do referencyjnego produktu z cyklopiroksem.<sup data-drug="Polinail" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 60 tygodniu, tj. po 12 tygodniach od zakończenia leczenia, odsetek pacjentów u których uzyskano całkowite wyleczenie i odpowiedź na leczenie zwiększył się dodatkowo w grupie produktu leczniczego Polinail w porównaniu do grupy produktu referencyjnego zawierającego cyklopiroks i był o 119% większy dla liczby wyleczeń (znamienny statystycznie, p < 0,05) oraz o 66% dla odpowiedzi na leczenie (znamienny statystycznie, p 35

Porównanie z 5% amorolfiną

W kolejnym randomizowanym długotrwałym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 137 pacjentów z grzybicą paznokci porównano działanie cyklopiroksu (lakier Polinail) stosowanego codziennie z 5% amorolfiną stosowaną dwa razy w tygodniu. Po 12 tygodniach leczenia cyklopiroks nie wykazywał gorszych właściwości niż 5% amorolfina pod względem negatywizacji posiewu (78,3% dla cyklopiroksu w porównaniu do 64,7% dla amorolfiny, różnica 13,6%, 95% CI [-1,4:28,5]).³⁶

Po 48 tygodniach leczenia uzyskano następujące wyniki dla cyklopiroksu w porównaniu z 5% amorolfiną:³⁷

<sup data-drug="Polinail" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela: wyniki uzyskane po zakończeniu leczenia (tydzień 48) Punkty końcowe Lakier do paznokci Polinail Lakier do paznokci z 5% amorolfin? Różnica (%) 95% poziomu ufności dla różnicy Współczynnik całkowitego wyleczenia* 35.0% 11.7% 23.3** 8,8;37,9 Powodzenie leczenia# 58.3% 26.7% 31.7** 14.9;48.4 Wyleczalność mykologiczna$ 100% 81.7% 18.3** 8.5;28.1 * negatywizacja posiewu zarówno w mikroskopowym badaniu z wykorzystaniem KOH, jak i w hodowli grzybów, oraz uzyskania w 100% zdrowego badanego paznokcia dużego palucha u nogi, według oceny dokonanej przez oceniającego w ślepej próbie # ujemny wynik posiewu zarówno w mikroskopowym badaniu z wykorzystaniem KOH, jak i w hodowli grzybów, oraz zmniejszenie powierzchni paznokcia zajętego grzybicą do ≤ 10% jego powierzchni, według oceny dokonanej przez oceniającego w ślepej próbie $ negatywizacja posiewu zarówno w mikroskopowym badaniu z wykorzystaniem KOH, jak i w hodowli grzybów ** p 38

* negatywizacja posiewu zarówno w mikroskopowym badaniu z wykorzystaniem KOH, jak i w hodowli grzybów, oraz uzyskania w 100% zdrowego badanego paznokcia dużego palucha u nogi, według oceny dokonanej przez oceniającego w ślepej próbie

# ujemny wynik posiewu zarówno w mikroskopowym badaniu z wykorzystaniem KOH, jak i w hodowli grzybów, oraz zmniejszenie powierzchni paznokcia zajętego grzybicą do ≤ 10% jego powierzchni, według oceny dokonanej przez oceniającego w ślepej próbie

$ negatywizacja posiewu zarówno w mikroskopowym badaniu z wykorzystaniem KOH, jak i w hodowli grzybów

** p < 0,001

Tolerancja i bezpieczeństwo

W badaniach klinicznych preparaty zawierające cyklopiroks wykazywały dobrą tolerancję miejscową. Objawy podrażnienia na skórze okalającej leczone paznokcie stwierdzono jedynie u 2,06% pacjentów stosujących lakier do paznokci z cyklopiroksem. Nie stwierdzono wystąpienia działań niepożądanych o charakterze ogólnoustrojowym związanych ze stosowaniem leku.³⁹

Formulacje i wchłanianie

W przypadku lakieru do paznokci, preparaty zawierające cyklopiroks wykorzystują specjalnie opracowane formulacje, które umożliwiają skuteczne przenikanie substancji czynnej do płytki paznokciowej. Na przykład, produkt Polinail wykorzystuje opatentowaną technologię ONY-TEC, która oparta jest na wodno-alkoholowym roztworze hydroksypropylowego chitozanu, charakteryzującym się dobrą rozpuszczalnością w wodzie, wysoką plastycznością, powinowactwem do keratyny, działaniem powodującym gojenie się ran i wysoką zgodność z tkankami ludzkimi.⁴⁰

Po nałożeniu na powierzchnię paznokcia, produkt tworzy niewidoczną warstwę, przepuszczalną dla wilgoci i powietrza, która przylegając do struktury keratyny paznokcia pozwala na łatwe i szybkie uwalnianie substancji czynnej do podłoża.⁴¹

Cyklopiroks wykazuje zdolność przenikania do płytki paznokcia, a jego działanie terapeutyczne jest obserwowane już po 48 godzinach po zastosowaniu.⁴²

W przypadku preparatów stosowanych na skórę, cyklopiroks z olaminą przenika do skóry przez naskórek, mieszki włosowe i gruczoły łojowe, co zapewnia jego skuteczne działanie w miejscu infekcji.⁴³

Porównanie form substancji czynnej

Badania porównawcze wykazały podobną aktywność działania przeciwgrzybiczego cyklopiroksu i cyklopiroksu z olaminą. Należy zaznaczyć, że w niektórych preparatach stosuje się czysty cyklopiroks (np. w lakierach do paznokci), a w innych preparatach (np. kremach, płynach) wykorzystuje się cyklopiroks z olaminą (czyli 6-cykloheksylo-1-hydroksy-4-metylo-2-(1H) pirydynoetanolamina).⁴⁴⁴⁵