Właściwości farmakokinetyczne
Bupropion

Właściwości farmakokinetyczne bupropionu

Bupropion, stosowany w postaci chlorowodorku w tabletkach o zmodyfikowanym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym obejmującym procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Substancja ta podlega intensywnym przemianom w organizmie, tworząc kilka aktywnych metabolitów o istotnym znaczeniu klinicznym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych bupropionu na podstawie danych z badań klinicznych i laboratoryjnych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym zdrowym ochotnikom 300 mg chlorowodorku bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiąga około 160 ng/ml i jest obserwowane po około 5 godzinach od podania. Całkowita biodostępność bupropionu nie została dokładnie określona, jednak dane dotyczące wydalania z moczem wskazują, że przynajmniej 87% dawki bupropionu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego.²

Istotne jest to, że przyjmowanie bupropionu w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w trakcie posiłku nie wpływa na jego wchłanianie, co stanowi przewagę w kontekście codziennego stosowania leku.³

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) bupropionu i jego aktywnych metabolitów (hydroksybupropionu i treohydrobupropionu) wzrastają proporcjonalnie w zakresie dawek 50-200 mg po podaniu pojedynczej dawki oraz w zakresie dawek 300-450 mg/dobę przy podawaniu długotrwałym, co wskazuje na liniową farmakokinetykę w tych zakresach dawkowania.⁴

Metabolity bupropionu

W stanie stacjonarnym wartości parametrów farmakokinetycznych metabolitów bupropionu znacząco różnią się od związku macierzystego:

• Hydroksybupropion – wartości Cmax i AUC są odpowiednio około 3 i 14 razy większe niż dla bupropionu, a maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 7 godzinach⁵
• Treohydrobupropion – wartość Cmax w stanie stacjonarnym jest podobna do Cmax bupropionu, ale AUC jest około 5 razy większe, a maksymalne stężenie osiągane jest po około 8 godzinach⁶
• Erytrohydrobupropion – stężenia w osoczu są porównywalne do stężeń bupropionu, a maksymalne stężenie osiągane jest po około 8 godzinach⁷

Stan stacjonarny bupropionu i jego metabolitów jest osiągany w ciągu 8 dni regularnego podawania leku.⁸

Dystrybucja

Bupropion charakteryzuje się szeroką dystrybucją w organizmie, a objętość dystrybucji wynosi około 2000 l, co wskazuje na znaczną penetrację do tkanek. Stopień wiązania z białkami osocza jest zróżnicowany dla poszczególnych związków:⁹

• Bupropion wiąże się z białkami w stopniu umiarkowanym – około 84%
• Hydroksybupropion – około 77%
• Treohydrobupropion – około 42%

Bupropion i jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących. Badania na zwierzętach wykazały, że bupropion i jego metabolity przenikają przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową.¹⁰

Badania z wykorzystaniem tomografii pozytonowej emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników potwierdziły, że bupropion przenika do ośrodkowego układu nerwowego i wiąże się z transporterem zwrotnego wychwytu dopaminy w prążkowiu z około 25% zajętością miejsc wiążących podczas stosowania dawki 150 mg dwa razy na dobę.¹¹

Metabolizm

Bupropion podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka. W osoczu zidentyfikowano trzy farmakologicznie aktywne metabolity: hydroksybupropion oraz dwa izomery aminoalkoholowe – treohydrobupropion i erytrohydrobupropion. Metabolity te mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stężenia w osoczu są wysokie lub nawet wyższe niż stężenie bupropionu.¹²

Aktywne metabolity są następnie przekształcane do form nieaktywnych (częściowo mogą to być formy sprzężone) i wydalane z moczem.¹³

Szlaki metaboliczne

Badania in vitro wykazały, że bupropion jest metabolizowany do głównego aktywnego metabolitu – hydroksybupropionu – przede wszystkim przez izoenzym CYP2B6 cytochromu P450. W mniejszym stopniu w metabolizmie bupropionu uczestniczą również inne izoenzymy: CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 i 2E1.¹⁴

Powstawanie treohydrobupropionu obejmuje natomiast redukcję grupy karbonylowej, w której to reakcji nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.¹⁵

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjał hamujący treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu w stosunku do izoenzymów cytochromu P450.¹⁶

Interakcje enzymatyczne

Bupropion i hydroksybupropion są inhibitorami izoenzymu CYP2D6, przy czym wartości stałej inhibicji (Ki) wynoszą odpowiednio 21 μM i 13,3 μM. Ta właściwość ma istotne znaczenie dla potencjalnych interakcji lekowych.¹⁷

Badania na zwierzętach wykazały, że bupropion może indukować swój własny metabolizm podczas przedłużonego podawania. U ludzi nie znaleziono jednak dowodów na indukcję enzymów przez bupropion lub hydroksybupropion – zarówno w grupie ochotników, jak i u pacjentów otrzymujących zalecane dawki bupropionu przez 10 do 45 dni.¹⁸

Eliminacja

U ludzi, po doustnym podaniu dawki 200 mg 14C-bupropionu (znakowanego izotopem węgla), 87% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 10% z kałem. Co istotne, tylko 0,5% dawki bupropionu było wydalane w formie niezmienionej, co potwierdza wysoki stopień metabolizmu tej substancji. Mniej niż 10% znakowanej 14C dawki występowało w moczu jako aktywne metabolity.¹⁹

Średni klirens po doustnym podaniu chlorowodorku bupropionu wynosi około 200 l/h, natomiast średni okres półtrwania bupropionu w fazie eliminacji to około 20 godzin.²⁰

Okresy półtrwania głównych metabolitów wynoszą:

• Hydroksybupropion – około 20 godzin
• Treohydrobupropion – około 37 godzin
• Erytrohydrobupropion – około 33 godzin²¹

Wartości AUC w stanie stacjonarnym dla treohydrobupropionu i erytrohydrobupropionu są odpowiednio 8 i 1,6 razy większe niż dla bupropionu.²²

Warto zauważyć, że nierozpuszczalna otoczka tabletki o zmodyfikowanym uwalnianiu może pozostać nienaruszona podczas pasażu przez przewód pokarmowy i być wydalona z kałem.²³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie bupropionu i jego głównych aktywnych metabolitów może być zmniejszone. Ograniczone dane dotyczące pacjentów z krańcową niewydolnością nerek lub umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek wskazują na zwiększoną ekspozycję na bupropion i/lub jego metabolity u tych osób.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Farmakokinetyka bupropionu i jego aktywnych metabolitów nie różni się statystycznie istotnie między pacjentami z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby a zdrowymi ochotnikami. Zaobserwowano jednak większe zróżnicowanie parametrów farmakokinetycznych między poszczególnymi osobami.²⁵

U pacjentów z ciężką marskością wątroby obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

²⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku dostarczyły zróżnicowanych wyników. Badanie z zastosowaniem pojedynczej dawki wykazało, że farmakokinetyka bupropionu i jego metabolitów u osób w podeszłym wieku nie różni się od obserwowanej u młodszych pacjentów dorosłych.²⁷

Kolejne badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem dawki pojedynczej i wielokrotnej wskazywało, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować większy stopień kumulacji bupropionu i jego metabolitów. Doświadczenie kliniczne nie wykazało różnic w tolerancji między pacjentami starszymi i młodszymi, jednak nie można wykluczyć występowania większej wrażliwości u osób w podeszłym wieku.²⁸

Interakcje z alkoholem in vitro

Badania in vitro wykazały, że w obecności dużych stężeń alkoholu (do 40%), bupropion z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu uwalniany jest szybciej (do 20% w ciągu 2 godzin), co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku jednoczesnego spożywania alkoholu i przyjmowania bupropionu.²⁹