Właściwości farmakodynamiczne
Bupropion

Mechanizm działania bupropionu

Bupropion jest substancją aktywną posiadającą określone właściwości farmakodynamiczne, które warunkują jego działanie przeciwdepresyjne. Jest on selektywnym inhibitorem neuronalnego wychwytu zwrotnego amin katecholowych, w szczególności noradrenaliny i dopaminy, wykazując jednocześnie minimalny wpływ na wychwyt zwrotny indoloamin, takich jak serotonina. Co istotne, bupropion nie hamuje aktywności monoaminooksydazy.¹²³

Dokładny mechanizm działania bupropionu jako leku przeciwdepresyjnego nie został w pełni poznany i wyjaśniony. Niemniej jednak na podstawie dotychczasowych badań przypuszcza się, że jego działanie terapeutyczne odbywa się za pośrednictwem mechanizmów noradrenergicznego i/lub dopaminergicznego. Ta specyficzna aktywność farmakologiczna odróżnia bupropion od innych leków przeciwdepresyjnych dostępnych na rynku, które często oddziałują głównie na przekaźnictwo serotoninergiczne.⁴⁵⁶

W przypadku stosowania bupropionu w terapii uzależnienia od nikotyny (preparat Zyban), mechanizm działania również nie został w pełni wyjaśniony, jednak podobnie jak w przypadku działania przeciwdepresyjnego, prawdopodobnie odbywa się on za pośrednictwem mechanizmów noradrenergicznych i/lub dopaminergicznych.⁷

Skuteczność kliniczna

Badania kliniczne bupropionu w leczeniu depresji

Działanie przeciwdepresyjne bupropionu zostało szeroko zbadane w kompleksowym programie badań klinicznych, obejmującym pacjentów cierpiących na ciężki epizod depresji (Major Depressive Disorder – MDD). W badaniach wzięło udział łącznie 1155 pacjentów leczonych bupropionem w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu oraz 1868 pacjentów otrzymujących bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.⁸⁹¹⁰

Skuteczność bupropionu oceniano w siedmiu badaniach klinicznych dotyczących postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, z czego:

• 3 badania przeprowadzono w Unii Europejskiej, stosując dawki do 300 mg/dobę¹¹
• 4 badania przeprowadzono w Stanach Zjednoczonych, stosując zmienne dawkowanie do 450 mg/dobę¹²

Ponadto, jako dodatkowe źródło informacji, przeanalizowano dziewięć badań dotyczących stosowania bupropionu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu ciężkiego epizodu depresji. Analizy te oparte były na wykazanej biorównoważności między tabletkami o zmodyfikowanym uwalnianiu (stosowanymi raz na dobę) a tabletkami o przedłużonym uwalnianiu (stosowanymi dwa razy na dobę).¹³¹⁴

Wyniki badań klinicznych

W badaniach przeprowadzonych w Unii Europejskiej z wykorzystaniem dawek w zakresie 150-300 mg, bupropion w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu wykazał statystyczną przewagę nad placebo w jednym z dwóch identycznych badań. Przewagę tę mierzono jako poprawę w całkowitym wyniku skali MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale). Dodatkowo wskaźniki odpowiedzi i remisji były również statystycznie znamiennie większe po zastosowaniu bupropionu w porównaniu z placebo.¹⁵¹⁶

W trzecim badaniu przeprowadzonym u osób w podeszłym wieku, statystyczna wyższość bupropionu nad placebo nie została osiągnięta dla pierwszorzędowego parametru, którym była średnia zmiana w porównaniu ze stanem wyjściowym w skali MADRS (przy zastosowaniu metody LOCF – Last Observation Carried Forward). Jednakże w analizie drugiego rzędu („Obserwowanego przypadku”) zaobserwowano statystycznie znamienne wyniki.¹⁷¹⁸

W badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych z zastosowaniem bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu (w dawkach 300-450 mg), znaczące korzyści w zakresie pierwszorzędowych punktów końcowych wykazano w 2 z 4 badań. Z dwóch badań, które przyniosły pozytywne wyniki, jedno było kontrolowane placebo, a drugie było aktywnie kontrolowanym badaniem u pacjentów z ciężkim epizodem depresji (MDD).¹⁹²⁰

Badania zapobiegania nawrotom

Przeprowadzono również specjalne badanie oceniające skuteczność bupropionu w zapobieganiu nawrotom depresji. W badaniu tym pacjenci, którzy pozytywnie odpowiedzieli na ośmiotygodniowe leczenie bupropionem w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (300 mg/dobę) w fazie otwartej, zostali następnie losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie bupropionem lub do grupy otrzymującej placebo na kolejne 44 tygodnie.²¹

Wyniki wykazały, że bupropion w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu posiadał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p<0,05) w zakresie pierwszorzędowego kryterium wyniku. Skuteczność działania podczas 44-tygodniowego, podwójnie zaślepionego okresu obserwacji wynosiła odpowiednio 64% dla bupropionu i 48% dla placebo, co wskazuje na istotną korzyść ze stosowania bupropionu w długotrwałej terapii podtrzymującej u pacjentów z depresją.<sup data-drug="Bupropion Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bupropion (w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu) wykazał statystycznie znamienną wyższość w porównaniu z placebo (p22<sup data-drug="Pixigan" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bupropion (tabletki o przedłużonym uwalnianiu) wykazał statystycznie istotną przewagę w porównaniu z placebo (p 23

Bezpieczeństwo stosowania bupropionu

Wpływ na odcinek QTcF

Ważnym aspektem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego bupropionu jest jego potencjalny wpływ na odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie znaczącego wpływu na odcinek QTcF po zastosowaniu bupropionu w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu w dawce 450 mg/dobę przez 14 dni (przy osiągniętym stanie stacjonarnym) w porównaniu z placebo. Wynik ten wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa bupropionu w kontekście potencjalnych zaburzeń rytmu serca związanych z wydłużeniem odstępu QT.²⁴²⁵

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania bupropionu w okresie ciąży było przedmiotem kilku badań. Obserwowany prospektywnie odsetek wrodzonych wad serca po prenatalnej ekspozycji na bupropion podawany w pierwszym trymestrze ciąży, zamieszczony w międzynarodowym Rejestrze Ciąż, wyniósł 9/675 (1,3%).²⁶²⁷

W badaniu retrospektywnym przeprowadzonym u ponad tysiąca pacjentek przyjmujących bupropion w pierwszym trymestrze ciąży nie wykazano większego odsetka wad wrodzonych u płodów lub wrodzonych wad układu sercowo-naczyniowego w porównaniu z odsetkiem obserwowanym po zastosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych.²⁸²⁹

Przeprowadzono również analizę retrospektywną danych z Krajowego Badania nad Profilaktyką Wad Wrodzonych (National Birth Defects Prevention Study), która wykazała statystycznie istotną zależność między występowaniem wady serca dotyczącej odpływu lewokomorowego u dziecka a zgłoszonym przez matkę stosowaniem bupropionu we wczesnym okresie ciąży. Jednocześnie nie zaobserwowano związku pomiędzy stosowaniem bupropionu przez matkę a występowaniem jakichkolwiek innych wad serca lub wszystkich typów złożonych wad serca.³⁰³¹

Dalsza analiza danych z badania wad wrodzonych przeprowadzonego przez Slone Epidemiology Centre (Slone Epidemiology Centre Birth Defects Study) nie wykazała statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania wad odpływu lewokomorowego po stosowaniu bupropionu przez matkę. Wykazano jednak statystycznie istotną zależność między występowaniem wad przegrody międzykomorowej a stosowaniem samego bupropionu w pierwszym trymestrze ciąży.³²³³

Wyniki tych badań dostarczają ważnych informacji na temat potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem bupropionu w okresie ciąży, szczególnie w pierwszym trymestrze. Dane te powinny być brane pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu bupropionu u kobiet w ciąży lub planujących ciążę.

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Bupropion, pod względem klasyfikacji farmakoterapeutycznej, jest zaliczany do grupy: inne leki przeciwdepresyjne, z przypisanym kodem ATC: N06AX12. Ta klasyfikacja odzwierciedla jego unikalny mechanizm działania, odmienny od klasycznych leków przeciwdepresyjnych, takich jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) czy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TLPD).³⁴³⁵