Miopatia i rabdomioliza – mechanizm, ryzyko i monitorowanie

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem mięśniowym, którym towarzyszy zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10-krotnie powyżej górnej granicy wartości prawidłowej. Należy zaznaczyć, że miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. W rzadkich przypadkach odnotowano zgony z powodu tych powikłań.¹

Wysokie stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Podwyższone stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu mogą być częściowo spowodowane interakcjami z innymi lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów.²

Zależność ryzyka miopatii od dawki

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki symwastatyny. Według danych z badań klinicznych, gdzie średni czas obserwacji wynosił co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wyniosła:³

• 0,03% przy dawce 20 mg na dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg na dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg na dobę

W badaniach klinicznych pacjenci byli ściśle monitorowani i nie otrzymywali produktów leczniczych, które mogłyby powodować interakcje. Warto zaznaczyć, że w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego leczonych dawką 80 mg na dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% u pacjentów leczonych dawką 20 mg na dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość wynosiła około 0,1%.⁴

Szczególne zalecenia dotyczące stosowania dawki 80 mg

Ryzyko wystąpienia miopatii jest znacznie większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia statynami o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu dawkę 80 mg należy stosować jedynie u pacjentów:⁵

• z ciężką hipercholesterolemią
• z wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych
• gdy cel leczenia nie został osiągnięty za pomocą niższych dawek
• gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko

U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają jednoczesnego podania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję, należy zastosować niższą dawkę symwastatyny lub rozważyć alternatywny schemat leczenia oparty na statynie o mniejszym potencjale interakcji.⁶

Czynniki genetyczne a ryzyko miopatii

Zmniejszona aktywność wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny, podnosząc ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może wynikać z inhibicji przez leki wchodzące w interakcje (np. cyklosporynę) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.⁹

Oznaczanie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Przy interpretacji wyników oznaczeń aktywności kinazy kreatynowej należy pamiętać, że badanie to nie powinno być wykonywane:¹⁰

• po męczącym wysiłku fizycznym
• gdy istnieją inne czynniki mogące powodować zwiększenie aktywności CK

Jeżeli początkowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹¹

Zalecenia przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub w przypadku zwiększenia jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku wystąpienia miopatii. Pacjenci powinni zostać pouczeni, aby natychmiast zgłosili się do lekarza w przypadku wystąpienia niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹²

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:¹³

• podeszły wiek (≥65 lat)
• płeć żeńska
• zaburzenia czynności nerek
• oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego
• wcześniejsze wystąpienie toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie
• uzależnienie od alkoholu

W powyższych przypadkach należy dokładnie rozważyć stosunek spodziewanych korzyści leczenia do potencjalnego ryzyka oraz zaleca się ścisłe monitorowanie stanu pacjenta. Jeśli u pacjenta wcześniej wystąpił szkodliwy wpływ statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie symwastatyną należy rozpoczynać bardzo ostrożnie.¹⁴

Jeśli początkowa aktywność CK znacznie przekracza górną granicę wartości uznawanej za prawidłową (ponad 5-krotnie), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁵

Monitorowanie podczas leczenia

W przypadku wystąpienia bólów mięśni, osłabienia lub kurczy mięśni podczas leczenia statynami, należy oznaczyć aktywność CK. Stosowanie symwastatyny należy przerwać, jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową) u pacjenta, który nie wykonywał forsownego wysiłku fizycznego.¹⁶

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową, ale niepożądane objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort. Jeśli istnieje podejrzenie miopatii, leczenie należy przerwać.¹⁷

Immunozależna miopatia martwicza (IMNM)

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) podczas stosowania statyn lub po zakończeniu leczenia. Cechy kliniczne IMNM to:¹⁸

• utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych
• zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami

Jeśli objawy mięśniowe ustąpiły i aktywność CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.¹⁹

U pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg zaleca się okresowe oznaczanie aktywności CK, co może pomóc w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Należy jednak pamiętać, że nie ma pewności, czy takie monitorowanie pozwoli uniknąć rozwoju miopatii.²⁰

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym oraz gdy konieczne jest podjęcie innego leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²¹

Interakcje lekowe a ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z następującymi lekami:²²

Przeciwwskazania związane z interakcjami lekowymi

Jednoczesne stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane z następującymi lekami:²³

• Silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:
  • itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol (leki przeciwgrzybicze)
  • erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna (antybiotyki)
  • inhibitory proteazy wirusa HIV (np. nelfinawir)
  • boceprewir, telaprewir (leki przeciwwirusowe)
  • nefazodon (lek przeciwdepresyjny)
  • produkty lecznicze zawierające kobicystat
• Gemfibrozylem (lek zmniejszający stężenie lipidów)
• Cyklosporyną (lek immunosupresyjny)
• Danazolem (syntetyczny hormon steroidowy)

Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy na ten czas przerwać podawanie symwastatyny i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny o mniejszym potencjale interakcji.²⁴

Ograniczenia dawkowania w terapii skojarzonej

Stosując symwastatynę z określonymi lekami, należy przestrzegać następujących ograniczeń dawkowania:²⁵

Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z:²⁶

• Inhibitorami CYP3A4 o słabszym działaniu: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem
• Fenofibratami – każdy z tych leków podawany w monoterapii może wywołać miopatię
• Daptomycyną – zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania

Szczególne ostrzeżenie dotyczące kwasu fusydowego

Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo ani przez 7 dni po zakończeniu jego stosowania. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres terapii kwasem fusydowym.²⁷

Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym ze skutkiem śmiertelnym) u pacjentów otrzymujących kwas fusydowy jednocześnie ze statynami. Pacjent powinien zostać poinformowany, aby niezwłocznie zgłosił się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni.²⁸

Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), jednoczesne stosowanie symwastatyny można rozważyć wyłącznie w indywidualnych przypadkach, pod ścisłym nadzorem lekarza.²⁹

Niacyna i acypimoks

Obserwowano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może powodować miopatię.³⁰

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LDL, nie stwierdzono dodatkowych korzyści dla układu krążenia po dodaniu niacyny (≥1 g/dobę) do leczenia symwastatyną. Lekarze rozważający terapię skojarzoną symwastatyną i niacyną lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów powinni:³¹

• dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko takiego leczenia
• ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z leków

Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.³²

Acypimoks jest pod względem budowy podobny do kwasu nikotynowego. Chociaż acypimoks nie został przebadany, ryzyko działania toksycznego na mięśnie może być podobne jak w przypadku niacyny.³³

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u niektórych dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po odstawieniu symwastatyny aktywność aminotransferaz zwykle powoli wracała do wartości sprzed leczenia.³⁴

Monitorowanie czynności wątroby

Zaleca się wykonywanie badań oceniających czynność wątroby u wszystkich pacjentów:³⁵

• przed rozpoczęciem stosowania leku
• następnie, gdy będzie to wskazane klinicznie

U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie symwastatyny w dawce 80 mg, zaleca się następujący schemat monitorowania:³⁶

• dodatkowy test przed zmianą dawkowania
• 3 miesiące po zmianie dawkowania na 80 mg
• następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stwierdza się zwiększenie aktywności aminotransferaz. U tych pacjentów należy:³⁷

• niezwłocznie powtórzyć badania
• przeprowadzać badania częściej
• odstawić lek, jeśli następuje dalsze zwiększanie aktywności aminotransferaz, zwłaszcza do wartości trzykrotnie większych od górnej granicy normy i utrzymuje się

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego wzrost aktywności AlAT wraz ze wzrostem aktywności CK może wskazywać na miopatię.³⁸

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby zakończone zgonem lub bez skutku śmiertelnego u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym Zocor wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią czy żółtaczką, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można ustalić innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia.³⁹

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób spożywających znaczne ilości alkoholu.⁴⁰

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Cukrzyca

Istnieją dane wskazujące, że statyny mogą podnosić stężenie glukozy we krwi. U niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą one wywołać hiperglikemię wymagającą wprowadzenia leczenia przeciwcukrzycowego. To ryzyko jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszania ryzyka chorób naczyniowych i nie powinno stanowić powodu do przerwania terapii.⁴¹

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{Śródmiąższowa choroba płuc}

Pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc zgłaszano podczas stosowania niektórych statyn, szczególnie w terapii długotrwałej. Objawy mogą obejmować:⁴³

• duszność
• suchy kaszel
• pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, gorączka)

Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć leczenie statyną.⁴⁴

Miastenia rzekomoporaźna i miastenia oczna

W nielicznych przypadkach odnotowano, że statyny mogą indukować de novo lub nasilać wcześniej istniejącą miastenię rzekomoporaźną lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów należy przerwać stosowanie produktu Zocor. Zgłaszano przypadki nawrotów po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.⁴⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Uczestnikami byli chłopcy w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz dziewczęta, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki.⁴⁶

Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną był zasadniczo podobny do profilu u pacjentów otrzymujących placebo. Dawek większych niż 40 mg nie badano w tej populacji. W tym ograniczonym badaniu kontrolowanym nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe u chłopców i dziewcząt, ani na długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.⁴⁷

Dziewczęta w wieku rozrodczym należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów poniżej 18. roku życia nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 48 tygodni. Długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe pozostaje nieznany.⁴⁹

Nietolerancja laktozy

Zocor zawiera laktozę, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁰