Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje z symwastatyną mogą mieć podłoże w wielu mechanizmach. Produkty lecznicze lub ziołowe hamujące określone enzymy (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, co z kolei może zwiększać ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy¹.

Przed jednoczesnym stosowaniem symwastatyny z innymi lekami należy zapoznać się z informacjami o tych produktach w celu określenia potencjalnych interakcji oraz ewentualnej konieczności dostosowania dawki i modyfikacji schematu leczenia².

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z preparatami obniżającymi stężenie lipidów, które same mogą powodować miopatię, zwiększa ryzyko wystąpienia tego działania niepożądanego. Szczególnie istotne jest jednoczesne stosowanie z fibratami – ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas takiej terapii skojarzonej³.

W przypadku skojarzenia symwastatyny z gemfibrozylem dochodzi dodatkowo do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu krwi, co wynika z interakcji farmakokinetycznej. Nie wykazano natomiast zwiększonego ryzyka miopatii przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny i fenofibratu w porównaniu do łącznego ryzyka stosowania każdego z tych leków osobno⁴.

Przypadki miopatii/rabdomiolizy obserwowano również rzadko przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę)⁵.

Interakcje farmakokinetyczne

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii/rabdomiolizy

Poniższa tabela przedstawia zestawienie interakcji lekowych z symwastatyną wraz z rekomendacjami dotyczącymi stosowania⁶:

Wpływ innych preparatów na symwastatynę

Inhibitory CYP3A4: Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy wskutek zwiększenia stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu⁷.

Do silnych inhibitorów CYP3A4 należą m.in.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV, boceprewir, telaprewir, nefazodon i leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu z symwastatyną powoduje ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, a telitromycyna powoduje 11-krotnie większe narażenie⁸.

Przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z wymienionymi powyżej silnymi inhibitorami CYP3A4 oraz z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 jest konieczne, należy przerwać terapię symwastatyną na czas ich stosowania⁹.

Ostrożność zaleca się przy jednoczesnym stosowaniu symwastatyny z innymi, słabszymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak flukonazol, werapamil czy diltiazem¹⁰.

Szczegółowy opis wybranych interakcji

Flukonazol: Zgłaszano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu¹¹.

Cyklosporyna: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest znacząco zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z symwastatyną. Cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub OATP1B1¹².

Danazol: Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy¹³.

Gemfibrozyl: Zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie szlaku glukuronidowego i/lub OATP1B1¹⁴.

Kwas fusydowy: Jednoczesne stosowanie z symwastatyną może zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest w pełni poznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do śmierci) przy takim skojarzeniu. W przypadku konieczności ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego, leczenie symwastatyną należy przerwać na cały okres terapii¹⁵.

Amiodaron: Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu z symwastatyną. W badaniach klinicznych miopatię obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. U pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę¹⁶.

Antagoniści kanału wapniowego:

• Werapamil: Powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie przez hamowanie CYP3A4. U pacjentów stosujących werapamil, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę¹⁷.
• Diltiazem: Powoduje 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny przez hamowanie CYP3A4. U pacjentów stosujących diltiazem, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę¹⁸.
• Amlodypina: Powoduje 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. U pacjentów stosujących amlodypinę, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę¹⁹.

Lomitapid: U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, dawka symwastatyny nie może przekraczać 40 mg na dobę przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu²⁰.

Inhibitory białka transportowego OATP1B1: Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie inhibitorów tego białka może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny w osoczu i zwiększonego ryzyka miopatii²¹.

Inhibitory BCRP: Leki będące inhibitorami białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), w tym produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir, mogą zwiększać stężenie symwastatyny w osoczu i ryzyko miopatii²².

Niacyna (kwas nikotynowy): Jednoczesne stosowanie niacyny w dawkach ≥ 1 g/dobę ze symwastatyną może nieznacznie zwiększać wartości AUC i Cmax symwastatyny i kwasu symwastatyny²³.

Tikagrelor: Może prowadzić do zwiększenia Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56%, a w przypadku kwasu symwastatyny do zwiększenia Cmax o 64% i AUC o 52%. W niektórych przypadkach wzrost może być 2-3 krotny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg/dobę²⁴.

Sok grejpfrutowy: Hamuje cytochrom P450 3A4, co może prowadzić do znacznego zwiększenia narażenia na kwas symwastatyny. Picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia, a nawet jednorazowe spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Należy unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną²⁵.

Kolchicyna: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek raportowano przypadki miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny. Zaleca się uważne monitorowanie takich pacjentów²⁶.

Daptomycyna: Podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z daptomycyną może wystąpić zwiększone ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy. Należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia symwastatyną, chyba że korzyści z terapii skojarzonej przewyższają ryzyko²⁷.

Ryfampicyna: Jako induktor CYP3A4 może zmniejszyć skuteczność symwastatyny. W badaniach farmakokinetycznych u zdrowych ochotników obserwowano zmniejszenie AUC kwasu symwastatyny o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny²⁸.

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4, dlatego nie wpływa na stężenie w osoczu substancji metabolizowanych przez ten enzym²⁹.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Symwastatyna w dawkach 20-40 mg na dobę może umiarkowanie nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. W badaniach klinicznych obserwowano zwiększenie czasu protrombinowego (International Normalized Ratio, INR) z 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią³⁰.

Raportowano bardzo rzadkie przypadki podwyższenia wartości INR u pacjentów stosujących symwastatynę jednocześnie z pochodnymi kumaryny. U takich pacjentów należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, a następnie odpowiednio często w początkowym okresie terapii. Po ustaleniu stabilnej wartości INR, należy monitorować ten parametr zgodnie z zaleceniami dla terapii pochodnymi kumaryny. Procedurę tę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania leczenia³¹.

Interakcje symwastatyny z alkoholem

Mimo że w charakterystyce produktu leczniczego nie zawarto bezpośrednich informacji o interakcjach symwastatyny z alkoholem, należy zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem tych substancji.

Alkohol może wchodzić w interakcje z lekami poprzez różne mechanizmy:

• Alkohol jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak symwastatyna, co może prowadzić do konkurencji o enzymy metabolizujące
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy wątrobowe (CYP), potencjalnie zmieniając metabolizm symwastatyny
• Alkohol może nasilać działania niepożądane ze strony układu mięśniowego i wątroby

Zarówno symwastatyna jak i alkohol mogą wpływać na funkcje wątroby. Symwastatyna może w rzadkich przypadkach powodować podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, a chroniczne spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby. Jednoczesne stosowanie obu substancji może zwiększać ryzyko hepatotoksyczności.

Ponadto, picie alkoholu może negatywnie wpływać na przestrzeganie reżimu przyjmowania leków przez pacjentów, co jest istotne w przypadku przewlekłej terapii symwastatyną.

Ze względów bezpieczeństwa, zaleca się:

• Unikanie spożywania dużych ilości alkoholu podczas przyjmowania symwastatyny
• U pacjentów z chorobami wątroby – całkowite unikanie alkoholu
• Monitorowanie parametrów wątrobowych u pacjentów regularnie spożywających alkohol podczas terapii symwastatyną
• Informowanie pacjentów o potencjalnym ryzyku związanym z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i alkoholu