Właściwości farmakodynamiczne symwastatyny

Symwastatyna, substancja czynna leku Zocor, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (inhibitory HMG-CoA), o kodzie ATC: C10A A01. Jest to lek o udowodnionym działaniu obniżającym stężenie lipidów we krwi, co przekłada się na istotne korzyści kliniczne u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna jest podawana jako nieaktywny lakton, który po podaniu doustnym ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej postaci – beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma jest inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu kluczowego w biosyntezie cholesterolu. Przez zahamowanie aktywności tego enzymu, symwastatyna blokuje wczesny etap syntezy cholesterolu – przemianę HMG-CoA w mewalonian, co prowadzi do ograniczenia endogennej produkcji cholesterolu w organizmie.²

Działanie farmakodynamiczne symwastatyny obejmuje zarówno obniżenie stężenia LDL-cholesterolu (LDL-C), niezależnie od jego wyjściowej wartości (podwyższonej czy prawidłowej), jak również wpływ na metabolizm lipoprotein. Lek zmniejsza stężenie cholesterolu w lipoproteinach o bardzo niskiej gęstości (VLDL-C) oraz indukuje ekspresję receptorów LDL o wysokim powinowactwie. Te mechanizmy prowadzą łącznie do zmniejszenia produkcji oraz zwiększenia katabolizmu cząsteczek LDL-C. W konsekwencji leczenia produktem Zocor obserwuje się także znaczne zmniejszenie stężenia apolipoproteiny B, niewielki wzrost stężenia cholesterolu HDL (HDL-C) oraz redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. Te zmiany w profilu lipidowym skutkują korzystnym obniżeniem stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne u pacjentów z chorobą wieńcową lub wysokim ryzykiem jej wystąpienia

Skuteczność kliniczna symwastatyny została udowodniona w licznych badaniach klinicznych, wśród których szczególne znaczenie mają:

Badanie HPS (Heart Protection Study)

W tym dużym badaniu klinicznym oceniono wpływ leczenia produktem Zocor u 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat, z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od występowania hiperlipidemii. Przez średnio 5 lat, 10 269 pacjentów otrzymywało Zocor w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów placebo. Należy podkreślić, że na początku badania aż u 33% pacjentów stężenia LDL-C były poniżej 116 mg/dl, u 25% między 116 mg/dl a 135 mg/dl, a u 42% powyżej 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, Zocor w dawce 40 mg/dobę:

• Istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn o 12,9% vs 14,7% (p = 0,0003)
• Redukował ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p = 0,0005), przy bezwzględnym zmniejszeniu ryzyka o 1,2%
• Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w zakresie zgonów z przyczyn pozanaczyniowych
• Zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał serca nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Obniżał konieczność wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostów aortalno-wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki balonowej) o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszał potrzebę rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Redukował ryzyko udaru mózgu o 25% (p < 0,0001), a ryzyko udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)⁵

Co szczególnie istotne, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, Zocor zmniejszał ryzyko rozwoju powikłań ze strony dużych naczyń krwionośnych, konieczność wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn czy wystąpienia owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293). Korzyści z leczenia symwastatyną były proporcjonalnie podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od płci, wieku, obecności nadciśnienia tętniczego czy wyjściowego stężenia LDL-C.⁶

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ leczenia produktem Zocor na śmiertelność całkowitą u 4444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali leczenie dietą, standardową terapią oraz Zocor w dawce 20-40 mg na dobę (n = 2221) lub placebo (n = 2223) przez średnio 5,4 lat.⁷

Wyniki badania 4S wykazały, że Zocor:

• Zmniejszył ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukował ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Obniżył ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgon z powodu choroby wieńcowej wraz z potwierdzonym w trakcie hospitalizacji zawałem serca niepowodującym śmierci) o 34%
• Zmniejszył ryzyko zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia) o 28%⁸

Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.⁹

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność leczenia symwastatyną w dawce 80 mg względem dawki 20 mg (mediana czasu obserwacji kontrolnej – 6,7 roku) w zakresie występowania poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. MVE definiowano jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹⁰

Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania MVE między obiema badanymi grupami: 25,7% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 20 mg (n = 1553) w porównaniu z 24,5% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg (n = 1477); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między dwiema grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l. Profile bezpieczeństwa były zbliżone, ale częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość występowania miopatii utrzymywała się na poziomie około 0,1% rocznie.¹¹

Pierwotna hipercholestrolemia i mieszana hiperlipidemia

Badania porównujące skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach (10, 20, 40 i 80 mg/dobę) u pacjentów z hipercholesterolemią wykazały zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C odpowiednio o 30, 38, 41 i 47%. U pacjentów z mieszaną hiperlipidemią leczonych dawkami 40 i 80 mg, mediana redukcji stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28 i 33% (placebo: 2%), przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia HDL-C o 13 i 16% (placebo: 3%).¹²

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badanie z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo, obejmujące 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średnia 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH). Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 i 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl.¹³

Schemat dawkowania symwastatyny (podawanej raz na dobę wieczorem) obejmował:

• 10 mg przez pierwsze 8 tygodni
• 20 mg przez kolejne 8 tygodni
• następnie 40 mg

W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie, otrzymując symwastatynę w dawce 40 mg lub placebo.¹⁴

Wyniki badania u dzieci i młodzieży po 24 tygodniach leczenia wykazały:

• Zocor skutecznie obniżał stężenie LDL-C, triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B (Apo B) w osoczu
• Średnie stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej Zocor 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie placebo
• Stosowanie symwastatyny w dawkach rosnących (10, 20, 40 mg/dobę) zmniejszało średnie stężenie LDL-C o 36,8% (placebo: wzrost o 1,1%), Apo B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%) i medianę stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Obserwowano wzrost średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)¹⁵

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Należy jednak podkreślić, że nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym. Dodatkowo, nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.¹⁶