Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Zilibra, wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, charakteryzujący się kompletnym wchłanianiem po podaniu doustnym, ograniczonym wiązaniem z białkami osocza oraz eliminacją głównie przez nerki. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych parametrów farmakokinetycznych leku.

Wchłanianie

Lakozamid cechuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność substancji czynnej z tabletek powlekanych Zilibra jest niemal całkowita i wynosi w przybliżeniu 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) niezmienionego lakozamidu w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko, w przedziale czasowym od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Istotne jest, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.¹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję w tkankach organizmu. Charakterystyczną cechą farmakologiczną lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – mniej niż 15% substancji ulega wiązaniu. Ta właściwość może zmniejszać ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wypierania z połączeń białkowych.²

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane wskazują na kilka szlaków biotransformacji tej substancji. Po podaniu leku, około 95% dawki jest wydalane z moczem w formie niezmienionej oraz jako metabolity. Główne związki wykrywane w moczu to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowiący około 40% podanej dawki
• Metabolit O-desmetylowy – stanowiący mniej niż 30% dawki
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowiąca około 20% związków w moczu, wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów
• Inne metabolity – wykrywane w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu

Badania in vitro sugerują udział enzymów CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 w katalizowaniu powstawania metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły, który izoenzym odgrywa dominującą rolę. Warto zauważyć, że nie wykazano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie i słabo metabolizującymi z udziałem enzymu CYP2C19. Badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) również nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego dla farmakokinetyki leku.³

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia substancji macierzystej. Co istotne, metabolit ten nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁴

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie poprzez wydalanie nerkowe oraz biotransformację. Po podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a jedynie poniżej 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę dróg nerkowych w eliminacji leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji niezmienionego lakozamidu wynosi średnio 13 godzin.⁵

Farmakokinetyka lakozamidu wykazuje proporcjonalność do dawki i stabilność w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę, stan stacjonarny w osoczu jest osiągany stosunkowo szybko, bo już po 3 dniach leczenia. Stężenie w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.⁶

Istotne jest, że stężenie lakozamidu w osoczu po zastosowaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego przy regularnym stosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę. Ta właściwość ma znaczenie kliniczne przy inicjacji leczenia, gdy pożądane jest szybkie osiągnięcie stężenia terapeutycznego.⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że u pacjentów płci męskiej i żeńskiej można stosować takie same dawki leku bez konieczności modyfikacji ze względu na płeć.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają wyraźny wpływ na farmakokinetykę lakozamidu, co jest zrozumiałe ze względu na głównie nerkową drogę eliminacji leku. Pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) dla lakozamidu zwiększa się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – wzrost AUC o około 30%
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy – wzrost AUC o około 60%

Co istotne, wartość stężenia maksymalnego (Cmax) nie ulega zmianie w tych grupach pacjentów.⁹

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza przez hemodializę. Czterogodzinny zabieg hemodializy zmniejsza wartość AUC lakozamidu o około 50%, dlatego zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹⁰

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w ciągu 24 godzin. Chociaż nie wykazano aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie jest jasne, czy zwiększona ekspozycja na ten związek może przyczyniać się do występowania działań niepożądanych u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwuje się wyższe stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC zwiększoną o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że zmniejszenie klirensu pozanerkowego odpowiada za około 20% zwiększenia wartości AUC lakozamidu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹²

Farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹³

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. W badaniach z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, wartości AUC były wyższe w porównaniu do młodych mężczyzn:

• U starszych mężczyzn – wartość AUC wyższa o około 30%
• U starszych kobiet – wartość AUC wyższa o około 50%

Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu względem masy ciała, różnice w ekspozycji wynoszą odpowiednio 26% i 23%. U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji na lek.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.”>14}

Klirens nerkowy lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku był tylko nieznacznie zmniejszony w porównaniu z młodszymi osobami. Ogólnie przyjmuje się, że modyfikacja dawki u osób starszych nie jest konieczna, chyba że jest to uzasadnione pogorszeniem czynności nerek.¹⁵

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie ograniczonych danych dotyczących stężenia w osoczu, uzyskanych z dwóch otwartych badań obejmujących 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. W badaniach tych stosowano dawki lakozamidu w zakresie od 2 do 12 mg/kg masy ciała na dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka), podawane dwa razy na dobę. Maksymalna dawka wynosiła 400 mg na dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.¹⁶

Typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci wykazuje zależność od masy ciała i wynosi 1,08 l/h, 1,40 l/h i 1,92 l/h u dzieci o masie ciała odpowiednio 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania, u pacjentów dorosłych (masa ciała 70 kg) klirens osoczowy oszacowano na 1,92 l/h. Dane te wskazują, że klirens lakozamidu u dzieci o masie ciała 50 kg jest porównywalny z klirensem u osób dorosłych.¹⁷