Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Zilibra, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany o pełnej nazwie chemicznej R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid. ¹

Mechanizm działania

Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że substancja ta wykazuje specyficzny profil działania. Lakozamid wybiórczo nasila powolną inaktywację napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co w konsekwencji prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych. Jest to kluczowy mechanizm odpowiedzialny za przeciwdrgawkowe działanie leku. ²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Substancja ta jest skuteczna w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych oraz napadów pierwotnie uogólnionych. Ponadto, lakozamid wykazuje aktywność w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu), co może wskazywać na potencjał zapobiegania progresji epileptogenezy. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u dorosłych – monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w rozległym badaniu klinicznym porównawczym z karbamazepiną CR, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie miało na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority) i objęło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Warunkiem włączenia do badania było występowanie u pacjentów niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych. ⁴

Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup leczonych karbamazepiną CR (dawka 400-1200 mg/dobę) lub lakozamidem (dawka 200-600 mg/dobę). Leczenie trwało maksymalnie 121 tygodni, a jego długość była uzależniona od odpowiedzi klinicznej. ⁵

Wyniki skuteczności monoterapii

Analiza przy użyciu estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8), co potwierdza nie mniejszą skuteczność lakozamidu w porównaniu do karbamazepiny CR. ⁶

W dłuższej perspektywie, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% w grupie lakozamidu oraz 82,7% w grupie karbamazepiny CR. ⁷

Skuteczność u pacjentów starszych

Szczególną uwagę zwrócono na skuteczność lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku. W grupie pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych. Co istotne, skuteczność była zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. ⁸

Warto podkreślić, że u pacjentów w podeszłym wieku, dawka podtrzymująca lakozamidu najczęściej wynosiła 200 mg/dobę (u 55 pacjentów, 88,7%). Jedynie 6 pacjentów (9,7%) wymagało zwiększenia dawki do 400 mg/dobę, a tylko u 1 pacjenta (1,6%) dawkę zwiększono powyżej 400 mg/dobę. ⁹

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie dotychczasowego leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. W badaniu uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. ¹⁰

Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg/dobę lub 300 mg/dobę w stosunku 3:1. W procesie zmiany terapii, po stopniowym zwiększaniu dawki lakozamidu, rozpoczęto odstawianie wcześniej stosowanych leków przeciwpadaczkowych. W grupie 284 pacjentów otrzymujących dawkę 400 mg/dobę oraz 99 pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg/dobę, monoterapię kontynuowano odpowiednio przez 57-105 dni (mediana 71 dni). Skuteczność terapii, mierzona jako odsetek pacjentów utrzymujących monoterapię w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni, osiągnęła poziom 71,5% w grupie 400 mg/dobę i 70,7% w grupie 300 mg/dobę. ¹¹

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako terapii wspomagającej została udowodniona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. ¹²

Badania te miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. ¹³

Wyniki badań wykazały zależną od dawki skuteczność lakozamidu. Odsetek pacjentów, u których osiągnięto co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów, wynosił:

Warto zauważyć, że lakozamid badano również w dawce 600 mg/dobę, która okazała się skuteczna w leczeniu uzupełniającym. Jednakże, skuteczność tej dawki była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, przy jednoczesnym gorszym profilu tolerancji ze względu na działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę, a dawka 600 mg/dobę nie jest rekomendowana. ¹⁴

Dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi. ¹⁵

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 4 lat mają taką samą manifestację kliniczną jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lat zostały ekstrapolowane na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi. ¹⁶

Ekstrapolacja ta opiera się na założeniu, że u dzieci można oczekiwać podobnej odpowiedzi na leczenie jak u młodzieży i dorosłych, pod warunkiem zastosowania odpowiedniego dawkowania dostosowanego do wieku i masy ciała pacjenta pediatrycznego. Bezpieczeństwo stosowania lakozamidu u dzieci było również oceniane i potwierdzone w badaniach klinicznych. ¹⁷