Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zilibra

Badania przedkliniczne lakozamidu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Zilibra. Należy zwrócić uwagę, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane w badaniach toksyczności były podobne lub jedynie nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Farmakologiczna ocena bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazała przemijające zmiany w układzie sercowo-naczyniowym. Obserwowano wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te najprawdopodobniej były związane z hamowaniem czynności serca. Te przemijające zmiany rozpoczynały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

W badaniach na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus, po podaniu dawek 15-60 mg/kg masy ciała, zaobserwowano zaburzenia przewodzenia w sercu obejmujące:

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Powyższe zaburzenia wskazują na potencjalny wpływ lakozamidu na przewodnictwo sercowe.³

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u szczurów zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te wystąpiły po zastosowaniu dawek około 3 razy większych niż ekspozycja kliniczna i obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu trójglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono na gryzoniach i królikach. W badaniach tych nie stwierdzono działania teratogennego lakozamidu. Jednakże u szczurów zaobserwowano następujące efekty:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną liczbę zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Powyższe efekty wystąpiły przy dawkach toksycznych dla samicy, odpowiadających systemowym poziomom ekspozycji, które były podobne do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na ograniczenia badań, wynikające z toksyczności lakozamidu dla samic zwierząt, nie było możliwe zbadanie wyższej ekspozycji. W związku z tym dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikały przez barierę łożyskową, co ma istotne znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Badania na młodych osobnikach

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że obserwowane rodzaje toksyczności nie różniły się od tych stwierdzanych u zwierząt dorosłych.⁹ Jednakże zaobserwowano specyficzne efekty dla młodych zwierząt:

• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała po narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego.¹⁰
• U młodych psów występowały przejściowe i zależne od dawki oznaki kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Efekty te pojawiały się przy poziomie narażenia układowego poniżej oczekiwanego narażenia klinicznego.¹¹