Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zelsiglat 200 mg
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa celekoksybu, substancji czynnej leku Zelsiglat, wykazały istotne działania teratogenne u zwierząt doświadczalnych. U królików podawanie dawki ≥150 mg/kg/dobę (około 2-krotnie przekraczającej ekspozycję u ludzi przy dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC₀₋₂₄) podczas organogenezy powodowało wady rozwojowe, takie jak ubytek przegrody międzykomorowej oraz zmiany kostne (zrośnięte żebra, mostek lub jego brak). U szczurów dawki ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie przekraczające ekspozycję u ludzi) indukowały przepuklinę przeponową zależną od dawki. Ponadto, celekoksyb wywoływał przed- i poimplantacyjne poronienia oraz zmniejszenie przeżywalności zarodków, a także toksyczny wpływ na noworodki w okresie około- i pourodzeniowym, z potwierdzonym wydzielaniem substancji do mleka.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku
Przedkliniczne badania bezpieczeństwa celekoksybu, substancji czynnej leku Zelsiglat, dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku. Konwencjonalne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności oraz rakotwórczości nie wykazały szczególnych zagrożeń dla ludzi, z wyjątkiem wyników opisanych w innych częściach Charakterystyki Produktu Leczniczego.1
Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa
Badania przedkliniczne wykazały istotny wpływ celekoksybu na rozwój płodowy u zwierząt doświadczalnych. W modelach zwierzęcych zaobserwowano szereg zmian zależnych od zastosowanej dawki.
Wpływ na rozwój płodu u królików
W badaniach na królikach, celekoksyb podawany doustnie w dawkach równych lub większych niż 150 mg/kg/dobę (około 2-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24) podczas organogenezy wywoływał następujące zaburzenia rozwojowe:2
- Zwiększenie częstości występowania ubytku przegrody międzykomorowej (rzadka choroba)
- Zmiany rozwojowe układu kostnego, takie jak:
- Zrośnięte żebra
- Zrośnięty mostek
- Brak mostka
Wpływ na rozwój płodu u szczurów
U szczurów, którym podawano celekoksyb doustnie w dawkach ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi przy dawce 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC0-24) podczas organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania przepukliny przeponowej. Efekt ten prawdopodobnie wiązał się z mechanizmem działania celekoksybu polegającym na hamowaniu syntezy prostaglandyn.3
Wpływ na wczesny okres zarodkowy
Badania na szczurach wykazały, że narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego powodowało:4
- Przedimplantacyjne poronienia
- Poimplantacyjne poronienia
- Zmniejszenie przeżywalności zarodków
Wpływ na okres pourodzeniowy
Celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniach na szczurach obejmujących okres około- i pourodzeniowy zaobserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki.5
Długoterminowa toksyczność
W dwuletnim badaniu toksyczności na szczurach, którym podawano duże dawki celekoksybu, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy. Jest to istotna obserwacja w kontekście potencjalnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego.6
| Gatunek zwierzęcia | Dawka celekoksybu | Porównanie z ekspozycją u ludzi (AUC₀₋₂₄) | Obserwowane efekty toksyczne |
|---|---|---|---|
| Króliki (organogeneza) | ≥150 mg/kg/dobę | ~2x (dawka 200 mg 2x dziennie) | Ubytek przegrody międzykomorowej, zrośnięte żebra, zrośnięty mostek, brak mostka |
| Szczury (organogeneza) | ≥30 mg/kg/dobę | ~6x (dawka 200 mg 2x dziennie) | Przepuklina przeponowa (zależna od dawki) |
| Szczury (wczesny okres zarodkowy) | Nie sprecyzowano | Nie sprecyzowano | Przed- i poimplantacyjne poronienia, zmniejszona przeżywalność zarodków |
| Szczury (okres około- i pourodzeniowy) | Nie sprecyzowano | Nie sprecyzowano | Toksyczny wpływ na noworodki, wydzielanie do mleka |
| Szczury (badanie 2-letnie) | Duże dawki (nie sprecyzowano) | Nie sprecyzowano | Zwiększenie zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy |
Implikacje kliniczne danych przedklinicznych
Obserwowane w badaniach przedklinicznych zaburzenia rozwojowe u płodów zwierząt, którym podawano celekoksyb, wskazują na potencjalne ryzyko teratogenne. Wyniki te uzasadniają przeciwwskazania do stosowania leku Zelsiglat u kobiet w ciąży, zwłaszcza w okresie organogenezy, oraz konieczność zachowania szczególnej ostrożności u kobiet w wieku rozrodczym.7
Zwiększona częstość występowania zakrzepicy w długoterminowych badaniach na szczurach może mieć związek z działaniem niepożądanym celekoksybu na układ sercowo-naczyniowy obserwowanym u ludzi, co podkreśla konieczność ostrożnego stosowania leku u pacjentów z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.8
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.
- Dawkowanie i sposób podawania
- Działania niepożądane
- Interakcje leku
- Profil bezpieczeństwa leku
- Przeciwwskazania
- Przedawkowanie
- Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
- Skład i postać leku
- Specjalne ostrzeżenia
- Właściwości farmakodynamiczne
- Właściwości farmakokinetyczne
- Wpływ na płodność, ciążę i laktację
- Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
- Wskazania do stosowania