Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Zelsiglat

Stosowanie celekoksybu wymaga szczególnej ostrożności z uwagi na możliwość wystąpienia szeregu działań niepożądanych. Lekarz przepisujący powinien dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie w przypadku pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka powikłań.¹

Wpływ na przewód pokarmowy

U pacjentów leczonych celekoksybem obserwowano działania niepożądane zarówno w górnym, jak i dolnym odcinku przewodu pokarmowego, takie jak perforacje, owrzodzenia lub krwawienia. Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem pacjenta. Szczególną ostrożność należy zachować w grupach zwiększonego ryzyka:²

• Pacjenci w podeszłym wieku – zwiększone ryzyko powikłań ze względu na fizjologiczne zmiany w układzie pokarmowym
• Osoby przyjmujące jednocześnie inne NLPZ lub leki przeciwpłytkowe (np. kwas acetylosalicylowy)
• Pacjenci stosujący glikokortykoidy – zwiększają ryzyko uszkodzeń błony śluzowej
• Osoby nadużywające alkoholu – alkohol działa drażniąco na błonę śluzową przewodu pokarmowego
• Pacjenci z chorobami układu pokarmowego w wywiadzie, szczególnie z owrzodzeniami lub krwawieniami

Warto podkreślić, że jednoczesne stosowanie celekoksybu i kwasu acetylosalicylowego, nawet w małych dawkach, znacząco zwiększa ryzyko powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Badania długoterminowe nie wykazały istotnych różnic w bezpieczeństwie dla przewodu pokarmowego między selektywnymi inhibitorami COX-2 w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym a innymi NLPZ stosowanymi z kwasem acetylosalicylowym.³

Należy bezwzględnie unikać jednoczesnego podawania celekoksybu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych innych niż kwas acetylosalicylowy.⁴

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W długoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo stwierdzono zwiększoną częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych, głównie zawałów mięśnia sercowego, u pacjentów leczonych celekoksybem w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.⁵

Ryzyko działań niepożądanych w obrębie układu krążenia wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki i wydłużeniem okresu leczenia. Z tego względu produkt należy stosować jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej. Wszystkie selektywne inhibitory COX-2, podobnie jak inne NLPZ, są powiązane ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych i zakrzepowych przy długotrwałym stosowaniu.⁶

Lekarz powinien regularnie oceniać potrzebę kontynuacji leczenia oraz stopień odpowiedzi pacjenta na terapię, szczególnie u osób z chorobą zwyrodnieniową stawów. Dokładna wielkość ryzyka w odniesieniu do pojedynczej dawki, jak również długość leczenia związana ze wzrostem ryzyka, nie zostały jeszcze precyzyjnie określone.⁷

Pacjenci z istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych, takimi jak nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca czy palenie tytoniu, mogą być leczeni celekoksybem wyłącznie po dokładnym rozważeniu celowości takiej terapii.⁸

Należy pamiętać, że selektywne inhibitory COX-2 nie mogą zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób zakrzepowo-zatorowych układu krążenia, ponieważ nie wykazują działania przeciwpłytkowego. Z tego powodu nie należy przerywać już prowadzonego leczenia przeciwpłytkowego.⁹

Zatrzymywanie płynów i obrzęki

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących syntezę prostaglandyn, u pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwuje się zatrzymywanie płynów i obrzęki. Dlatego celekoksyb należy stosować z ostrożnością u pacjentów z:¹⁰

• Niewydolnością mięśnia sercowego – hamowanie prostaglandyn może nasilać objawy niewydolności krążenia
• Zaburzeniami czynności lewej komory – zwiększone ryzyko dekompensacji krążenia
• Nadciśnieniem tętniczym – nawet niewielka retencja płynów może zwiększać wartości ciśnienia
• Istniejącymi uprzednio obrzękami z różnych przyczyn – hamowanie prostaglandyn może dodatkowo pogarszać czynność nerek i nasilać zatrzymywanie płynów

Zachowanie ostrożności wymagane jest także u pacjentów przyjmujących leki moczopędne ze względu na ryzyko wystąpienia hipowolemii.¹¹

Nadciśnienie tętnicze

Podobnie jak wszystkie leki z grupy NLPZ, celekoksyb może prowadzić do wystąpienia nowego lub nasilenia już istniejącego nadciśnienia tętniczego, co może przyczyniać się do zwiększonej częstości występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Należy uważnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi, szczególnie w początkowym okresie leczenia celekoksybem oraz podczas całej terapii.¹²

Wpływ na wątrobę i nerki

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, a szczególnie serca, są bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, których należy objąć szczególną opieką medyczną podczas leczenia celekoksybem.¹³

Leki z grupy NLPZ, w tym celekoksyb, mogą wykazywać działanie nefrotoksyczne. Badania kliniczne wykazały, że celekoksyb wywiera podobne działanie na nerki jak inne leki z grupy NLPZ. Do grupy szczególnego ryzyka toksycznego działania na nerki należą:¹⁴

• Pacjenci z zaburzoną czynnością nerek – uprzednio istniejące uszkodzenie może się nasilać
• Osoby z niewydolnością serca – upośledzona perfuzja nerek predysponuje do uszkodzenia
• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby – metabolizm wielu leków ulega spowolnieniu
• Osoby stosujące diuretyki – zwiększone ryzyko niewydolności nerek
• Pacjenci przyjmujący inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) – możliwe wzajemne nasilanie działań niepożądanych
• Osoby stosujące antagonistów receptora angiotensyny II – podobny mechanizm jak przy inhibitorach ACE
• Pacjenci w podeszłym wieku – fizjologiczne zmniejszenie filtracji kłębuszkowej

Pacjenci z tych grup ryzyka powinni być uważnie monitorowani w trakcie leczenia celekoksybem.¹⁵

W czasie stosowania celekoksybu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji ze strony wątroby, takich jak:¹⁶

• Piorunujące zapalenie wątroby – niekiedy zakończone zgonem
• Martwica wątroby – nieodwracalny, nasilony proces uszkodzenia hepatocytów
• Niewydolność wątroby – niekiedy zakończona zgonem lub wymagająca przeszczepu wątroby

W przypadkach, w których znany był okres poprzedzający wystąpienie zdarzenia, większość ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby rozwijała się w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia celekoksybem.¹⁷

Jeżeli podczas leczenia wystąpi pogorszenie czynności powyższych układów lub narządów, należy podjąć odpowiednie leczenie lub rozważyć przerwanie terapii celekoksybem.¹⁸

Hamowanie CYP2D6

Celekoksyb hamuje CYP2D6, enzym odpowiedzialny za metabolizm wielu leków. Mimo że nie jest on silnym inhibitorem tego enzymu, może okazać się konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalanej dawki produktów metabolizowanych przez CYP2D6.¹⁹

Pacjenci ze słabym metabolizmem zależnym od CYP2C9

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których stwierdza się zmniejszoną aktywność enzymu CYP2C9, gdyż może to prowadzić do zwiększonego stężenia celekoksybu w osoczu i nasilenia działań niepożądanych.²⁰

Objawy skórne i ogólnoustrojowe reakcje nadwrażliwości

W związku ze stosowaniem celekoksybu bardzo rzadko zgłaszano ciężkie, niekiedy zakończone zgonem pacjenta, reakcje skórne, takie jak:²¹

• Złuszczające zapalenie skóry – proces zapalny prowadzący do łuszczenia się naskórka
• Zespół Stevensa-Johnsona – ciężka reakcja skórno-śluzówkowa
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka – stan zagrażający życiu

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia.²²

U pacjentów przyjmujących celekoksyb obserwowano również objawy ciężkiej nadwrażliwości, w tym:²³

• Reakcję anafilaktyczną – nagła, potencjalnie zagrażająca życiu reakcja alergiczna
• Obrzęk naczynioruchowy – obrzęk tkanki podskórnej i podśluzówkowej
• Wysypkę polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. DRESS lub zespół nadwrażliwości) – ciężki zespół polekowy

U pacjentów z nadwrażliwością na sulfonamidy lub inne leki w wywiadzie może występować większe ryzyko ciężkich objawów skórnych lub reakcji uczuleniowych.²⁴

Należy natychmiast przerwać stosowanie celekoksybu w przypadku wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.²⁵

Informacje ogólne

Celekoksyb może maskować gorączkę lub inne objawy stanu zapalnego, co może utrudniać diagnozowanie i leczenie infekcji lub innych stanów chorobowych.²⁶

Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

U pacjentów leczonych jednocześnie warfaryną i celekoksybem odnotowano przypadki poważnych krwawień, niekiedy prowadzących do zgonu. Podczas terapii skojarzonej zgłaszano wydłużenie czasu protrombinowego (INR).²⁷

Z tego powodu należy uważnie monitorować wskaźnik INR u pacjentów przyjmujących warfarynę lub doustne leki przeciwzakrzepowe będące pochodnymi kumaryny, zwłaszcza w momencie:²⁸

• Rozpoczęcia leczenia celekoksybem
• Zmiany dawki celekoksybu

Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych z preparatami z grupy NLPZ może zwiększać ryzyko krwawienia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania celekoksybu jednocześnie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, w tym lekami przeciwzakrzepowymi nowej generacji, takimi jak apiksaban, dabigatran i rywaroksaban.²⁹

Substancje pomocnicze

Produkt Zelsiglat zawiera laktozę jednowodną: kapsułki 100 mg zawierają 24,2 mg laktozy jednowodnej, a kapsułki 200 mg – 48,4 mg laktozy jednowodnej. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁰

Produkt Zelsiglat 100 mg i 200 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.³¹