Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych celekoksybu

Celekoksyb, będący składnikiem aktywnym produktu leczniczego Zelsiglat, należy do grupy farmakoterapeutycznej niesteroidowych leków przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych (NLPZ), podgrupy koksybów (kod ATC: M01AH01). Jest to pirazolem z dwoma grupami arylowymi, wykazujący podobieństwo chemiczne do innych nie-aminoarylowych sulfonamidów, jednocześnie różniąc się strukturalnie od sulfonamidów aminoarylowych.¹

Mechanizm działania

Celekoksyb działa jako selektywny inhibitor cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w zakresie dawek terapeutycznych wynoszących od 200 mg do 400 mg na dobę. Przy stosowaniu tych dawek u zdrowych ochotników nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania aktywności COX-1, co potwierdzono w badaniach ex vivo oceniających zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 (TxB2).²

Rola cyklooksygenazy w organizmie

Cyklooksygenaza to enzym odpowiedzialny za syntezę prostaglandyn, występujący w dwóch izoformach: COX-1 i COX-2. Izoforma COX-2 jest indukowana w odpowiedzi na bodźce prozapalne i jest głównie odpowiedzialna za produkcję mediatorów prostanoidowych bólu, stanu zapalnego i gorączki. Poza tym COX-2 pełni istotne funkcje fizjologiczne, uczestnicząc w procesach:³

• owulacji
• implantacji zarodka
• zamknięcia przewodu tętniczego
• regulacji czynności nerek
• funkcjonowania ośrodkowego układu nerwowego (wywoływanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

Dodatkowo COX-2 może wpływać na proces gojenia wrzodów trawiennych. Jej obecność stwierdzono w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, jednak dokładny wpływ tego enzymu na proces gojenia wrzodów nie został w pełni wyjaśniony.⁴

Różnice farmakodynamiczne między inhibitorami COX-1 i COX-2

Istotne klinicznie są różnice we właściwościach antyagregacyjnych między klasycznymi NLPZ hamującymi COX-1 a selektywnymi inhibitorami COX-2, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka powikłań zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują ogólnoustrojową (w tym śródbłonkową) produkcję prostacyklin, nie wpływając jednocześnie na syntezę tromboksanu w płytkach krwi.⁵

W badaniach farmakodynamicznych wykazano, że celekoksyb w dużych dawkach ma zależny od dawki wpływ na syntezę TxB2. Jednakże w mniejszych badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od maksymalnej zalecanej), nie zaobserwowano wpływu na agregację płytek krwi i czas krwawienia w porównaniu do placebo.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Choroba zwyrodnieniowa stawów

Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego potwierdzono w badaniach klinicznych obejmujących około 4200 pacjentów. Badania te, kontrolowane placebo oraz aktywnym komparatorem, trwały do 12 tygodni. Wykazano, że celekoksyb w dawkach 200-400 mg skutecznie łagodzi ból w ciągu 24 godzin od przyjęcia.⁷

Reumatoidalne zapalenie stawów

W leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów przeprowadzono badania kontrolowane placebo i aktywnym komparatorem z udziałem około 2100 pacjentów, trwające do 24 tygodni. Również w tym wskazaniu wykazano skuteczność terapeutyczną celekoksybu.⁸

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Skuteczność celekoksybu w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oceniano w badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, z udziałem 896 pacjentów. Badania te, kontrolowane placebo i aktywnym komparatorem, wykazały, że celekoksyb podawany w dawkach 100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg dwa razy na dobę oraz 400 mg raz na dobę znacząco łagodzi ból, zmniejsza ogólną aktywność choroby i poprawia sprawność ruchową pacjentów.⁹

Bezpieczeństwo żołądkowo-jelitowe

Bezpieczeństwo stosowania celekoksybu dla przewodu pokarmowego oceniano w kilku badaniach klinicznych wykorzystujących ocenę endoskopową. Przeprowadzono pięć randomizowanych, kontrolowanych badań metodą podwójnie ślepej próby z udziałem około 4500 pacjentów, u których w momencie rozpoczęcia badania nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego.¹⁰

W tych badaniach pacjenci otrzymywali celekoksyb w dawkach od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę. Wyniki 12-tygodniowych badań endoskopowych wykazały, że stosowanie celekoksybu (100-800 mg na dobę) związane było ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Wyniki porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) były niejednoznaczne.¹¹

W dwóch 12-tygodniowych badaniach nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania owrzodzeń żołądka lub dwunastnicy potwierdzonych endoskopowo między grupą placebo a grupami otrzymującymi celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.¹²

Prospektywne długoterminowe badanie CLASS

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6-15 miesięcy, badanie CLASS) wzięło udział 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Pacjenci otrzymywali:¹³

• celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki 4- i 2-krotnie większe od zalecanych odpowiednio w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów)
• ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę
• diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę

W badaniu 22% pacjentów przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤325 mg/dobę) w ramach profilaktyki chorób układu krążenia.¹⁴

W zakresie głównego punktu końcowego, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika), nie stwierdzono istotnych różnic między celekoksybem a ibuprofenem oraz między celekoksybem a diklofenakiem. Porównując celekoksyb z całą grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko powikłanych owrzodzeń wyniosło 0,77 (95% CI 0,41-1,46).¹⁵

Natomiast istotnie mniejszą częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy) odnotowano w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy NLPZ (względne ryzyko 0,66, 95% CI 0,45-0,97), choć nie wykazano istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem. U pacjentów przyjmujących celekoksyb wraz z niskimi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa niż przy monoterapii celekoksybem.¹⁶

Istotnie mniejszą częstość znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny (>2 g/dl), potwierdzonego powtórnym testem, zaobserwowano u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ (względne ryzyko 0,29, 95% CI 0,17-0,48). Ta istotna różnica utrzymywała się zarówno przy stosowaniu celekoksybu w monoterapii, jak i w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. ^{2 g/dL), potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48. Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.”>17}

Badanie bezpieczeństwa u pacjentów starszych i z wywiadem wrzodowym

W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii u pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem osób stosujących kwas acetylosalicylowy) porównano dwa schematy leczenia:¹⁸

• celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N=2238)
• diklofenak SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę z omeprazolem w dawce 20 mg raz na dobę (N=2246)

W badaniu odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (≥2 g/dl) i/lub hematokrytu (≥10%) z powodu potwierdzonego lub podejrzewanego krwawienia z przewodu pokarmowego był istotnie niższy w grupie leczonej celekoksybem (0,2% vs 1,1% dla krwawień potwierdzonych, p=0,004; 0,4% vs 2,4% dla krwawień podejrzewanych, p=0,0001). Częstość klinicznie istotnych powikłań ze strony przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność, krwawienie) była bardzo niska i podobna w obu grupach (4-5 przypadków na grupę).¹⁹

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badania u pacjentów z polipami gruczolakowatymi

Przeprowadzono dwa badania obejmujące pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi otrzymujących celekoksyb: badanie APC i badanie PreSAP.²⁰

W badaniu APC zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar (po weryfikacji) przy stosowaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w 3-letnim okresie leczenia. Względne ryzyko wystąpienia tego złożonego punktu końcowego wynosiło:²¹

• 3,4 (95% CI 1,4-8,5) dla celekoksybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę
• 2,8 (95% CI 1,1-7,2) dla celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę

Skumulowane odsetki wystąpienia tego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiły: 3,0% (20/671 pacjentów) dla dawki 400 mg dwa razy na dobę, 2,5% (17/685 pacjentów) dla dawki 200 mg dwa razy na dobę i 0,9% (6/679 pacjentów) dla placebo. Zwiększona częstość występowania w grupach otrzymujących celekoksyb wynikała głównie z większej liczby zawałów mięśnia sercowego.²²

Natomiast w badaniu PreSAP nie wykazano statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego. Względne ryzyko wynosiło 1,2 (95% CI 0,6-2,4) dla celekoksybu w dawce 400 mg raz na dobę w porównaniu do placebo. Skumulowane odsetki wystąpienia tego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiły 2,3% (21/933 pacjentów) dla celekoksybu i 1,9% (12/628 pacjentów) dla placebo. Częstość zawałów mięśnia sercowego wynosiła 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie celekoksybu i 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie placebo.²³

Badanie ADAPT

W trzecim długoterminowym badaniu ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazano istotnego zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowego podczas stosowania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo. Względne ryzyko dla podobnego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar) wynosiło 1,14 (95% CI 0,61-2,12). Częstość zawałów mięśnia sercowego wynosiła 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb i 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie placebo.²⁴

Badanie PRECISION

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen) było prowadzone metodą podwójnie ślepej próby i miało na celu porównanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego celekoksybu (200-400 mg/dobę) z naproksenem (750-1000 mg/dobę) i ibuprofenem (1800-2400 mg/dobę) u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów lub reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz współistniejącymi chorobami układu krążenia lub wysokim ryzykiem ich wystąpienia.²⁵

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożony i obejmował zdarzenia naczyniowe według klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration): zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych), zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem. Badanie miało charakter non-inferiority z założeniem wykazania z 80% mocą statystyczną podobnego lub większego bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem lub naproksenem.²⁶

Wszyscy pacjenci otrzymywali w ramach gastroprotekcji esomeprazol w dawce 20-40 mg. Pacjentom stosującym kwas acetylosalicylowy w niskich dawkach (prawie połowa uczestników) zezwolono na kontynuację jego przyjmowania. Drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi były inne punkty dotyczące układu krążenia, przewodu pokarmowego i nerek.²⁷

Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045±246 mg/dobę, a naproksenu 852±103 mg/dobę.²⁸

W zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego celekoksyb w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority, co przedstawiono w poniższej tabeli:²⁹

HR — współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio)³⁰

Wyniki dotyczące drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych były liczbowo podobne we wszystkich badanych grupach, nie zaobserwowano nieoczekiwanych wyników w zakresie bezpieczeństwa.³¹

Podsumowując, badanie PRECISION wykazało, że celekoksyb w najniższej zarejestrowanej dawce (100 mg dwa razy na dobę) jest co najmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen (600-800 mg trzy razy na dobę) lub naproksen (375-500 mg dwa razy na dobę) pod względem działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Należy podkreślić, że ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem NLPZ, w tym koksybów, jest zależne od dawki, dlatego wyniki uzyskane dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę nie mogą być ekstrapolowane na schematy z wyższymi dawkami.³²