Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Produkt leczniczy Zelsiglat zawierający celekoksyb charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych, którym podlega substancja czynna po podaniu doustnym w postaci kapsułek twardych 100 mg lub 200 mg.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2-3 godzinach od przyjęcia leku. Interesującym aspektem farmakokinetyki celekoksybu jest wpływ posiłków na jego biodostępność. Przyjmowanie produktu wraz z posiłkiem, szczególnie bogatotłuszczowym, powoduje opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę, co skutkuje przesunięciem wartości Tmax do około 4 godzin. Jednocześnie posiłek zwiększa biodostępność leku o około 20%.²

Badania nad różnymi formami podania wykazały, że całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) na celekoksyb u zdrowych dorosłych ochotników była niezależna od formy podania – zarówno przy przyjmowaniu leku w formie nienaruszonej kapsułki, jak i po wysypaniu zawartości kapsułki na mus jabłkowy. W przypadku podania zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie zaobserwowano istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych takich jak Cmax, Tmax oraz T1/2.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu celekoksyb charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W zakresie stężeń terapeutycznych w surowicy krwi, wiązanie z białkami wynosi około 97%. Istotne jest również, że nie stwierdzono preferencyjnego wiązania z erytrocytami.⁴

Biotransformacja

Metabolizm celekoksybu zachodzi głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2C9 (CYP2C9). W osoczu ludzkim zidentyfikowano trzy główne metabolity celekoksybu, które nie wykazują aktywności jako inhibitory COX-1 lub COX-2. Są to: pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy.⁵

Szczególnie istotny aspekt metabolizmu celekoksybu związany jest z polimorfizmem genetycznym cytochromu P450 2C9. Aktywność tego enzymu jest zmniejszona u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, co prowadzi do redukcji aktywności enzymatycznej. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z homozygotyczną formą polimorfizmu CYP2C9*3.⁶

Badania farmakokinetyczne celekoksybu podawanego w dawce 200 mg raz na dobę wykazały znaczący wpływ genotypu na parametry farmakokinetyczne. U zdrowych ochotników genotypowanych jako CYP2C9*3/*3 mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu były znacząco podwyższone – odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie w 7. dniu leczenia, w porównaniu do innych genotypów (CYP2C9*1/*1 i CYP2C9*1/*3).⁷

Trzy niezależne badania z podaniem dawki jednorazowej, obejmujące łącznie 5 pacjentów genotypowanych jako CYP2C9*3/*3, wykazały, że AUC0-24 po podaniu jednokrotnym było zwiększone około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem. Częstość występowania homozygotycznego genotypu *3/*3 jest zależna od grupy etnicznej i szacuje się ją na 0,3-1,0%.⁸

Ze względu na wpływ polimorfizmu genetycznego na metabolizm celekoksybu, należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania tego leku pacjentom, u których stwierdzono lub podejrzewa się upośledzenie metabolizmu zależnego od CYP2C9. Podejrzenie takie może wynikać z dotychczasowej historii choroby pacjenta lub z doświadczeń ze stosowaniem innych substratów CYP2C9.⁹

Wpływ czynników demograficznych i fizjologicznych

Badania farmakokinetyczne wykazały brak klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej.¹⁰

Natomiast zaobserwowano istotny wpływ wieku i płci na farmakokinetykę celekoksybu. U kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu jest zwiększone o około 100%. ^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>11}

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne celekoksybu. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby:

• Pacjenci z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, a AUC o 26%.¹²
• Osoby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wykazują zwiększenie Cmax o 41%, a AUC aż o 146%.¹³

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej koreluje ze stężeniem albumin w osoczu. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) leczenie celekoksybem należy rozpocząć od dawki o połowę mniejszej od zalecanej.¹⁴

Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy poniżej 25 g/l), dlatego nie należy stosować celekoksybu w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Zelsiglat" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 15

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych w tej grupie pacjentów, aczkolwiek duże zmiany parametrów farmakokinetycznych wydają się mało prawdopodobne. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Należy podkreślić, że ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego.¹⁶

Eliminacja

Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm. Jedynie nieznaczna ilość – mniej niż 1% podanej dawki – jest wydalana wraz z moczem w postaci niezmienionej. Należy zwrócić uwagę na znaczne różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb, które mogą być nawet dziesięciokrotne.¹⁷

Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu. Okres półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) wynosi od 8 do 12 godzin. Stan stacjonarny w osoczu zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.¹⁸