Właściwości farmakokinetyczne leku Xanconalon (oksykodonu chlorowodorek + naloksonu chlorowodorek)

Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną produktu leczniczego Xanconalon, zawierającego oksykodonu chlorowodorek (5 mg) i naloksonu chlorowodorek (2,5 mg) w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu. Charakterystyka obejmuje parametry wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania obu substancji czynnych, jak również ich wzajemne interakcje farmakokinetyczne.¹

Parametry farmakokinetyczne oksykodonu chlorowodorku

Wchłanianie oksykodonu po podaniu doustnym charakteryzuje się wysoką biodostępnością całkowitą, sięgającą do 87%.²

Dystrybucja oksykodonu obejmuje całe ciało po jego wchłonięciu. Substancja wiąże się z białkami osocza w około 45%. Oksykodon przenika przez barierę łożyskową i może być wykrywany w mleku kobiecym.³

Metabolizm oksykodonu zachodzi w jelicie i wątrobie, gdzie ulega przekształceniu do noroksykodonu i oksymorfonu oraz różnych glukuronidów. W procesie powstawania noroksykodonu, oksymorfonu i noroksymorfonu uczestniczą enzymy układu cytochromu P450. Stwierdzono, że chinidyna zmniejsza wytwarzanie oksymorfonu u ludzi, jednak nie wpływa to istotnie na farmakodynamikę oksykodonu. Należy podkreślić, że udział metabolitów w całkowitym działaniu farmakodynamicznym jest nieznaczny.⁴

Wydalanie oksykodonu i jego metabolitów następuje zarówno z moczem, jak i z kałem.⁵

Parametry farmakokinetyczne naloksonu chlorowodorku

Wchłanianie naloksonu po podaniu doustnym charakteryzuje się bardzo małą dostępnością ogólnoustrojową, wynoszącą mniej niż 3%.⁶

Dystrybucja naloksonu obejmuje przenikanie przez łożysko. Nie ma pewności co do przenikania naloksonu do mleka kobiecego.⁷

Metabolizm i wydalanie naloksonu – po podaniu pozajelitowym okres półtrwania w osoczu wynosi około jednej godziny. Czas działania naloksonu jest zależny od dawki i drogi podania, przy czym podanie domięśniowe skutkuje dłuższym działaniem niż podanie dożylne. Nalokson metabolizowany jest w wątrobie i wydalany w moczu. Główne metabolity naloksonu to glukuronid naloksonu, 6β-naloksol i jego glukuronid.⁸

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne dla połączenia oksykodonu i naloksonu

Wszystkie dostępne dawki produktu leczniczego Xanconalon mogą być stosowane wymiennie.⁹

Po doustnym podaniu maksymalnej dawki oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem u zdrowych osób, stężenie naloksonu w osoczu jest na tyle niskie, że uniemożliwia przeprowadzenie analizy farmakokinetycznej. W związku z tym, do celów analitycznych stosuje się naloksono-3-glukuronid jako znacznik zastępczy, ponieważ osiąga on wystarczające stężenie w osoczu do przeprowadzenia oznaczeń.¹⁰

Spożycie pokarmu bogatego w tłuszcze wpływa na biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax), zwiększając je odpowiednio średnio o 16% i 30% w porównaniu z podaniem na czczo. Jednakże dane te uznano za klinicznie nieistotne, dlatego produkt leczniczy Xanconalon może być przyjmowany zarówno z pokarmem, jak i bez.¹¹

Przeprowadzone badania metabolizmu in vitro wskazują, że wystąpienie istotnych klinicznie interakcji między oksykodonem chlorowodorkiem a naloksonem chlorowodorkiem jest mało prawdopodobne.¹²

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Oksykodon u osób w podeszłym wieku wykazuje zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodymi ochotnikami. Obserwuje się zwiększenie:

• wartości AUCτ oksykodonu średnio do 118% (90% CI: 103, 135)
• wartości Cmax oksykodonu średnio do 114% (90% CI: 102, 127)
• wartości Cmin do 128% (90% CI: 107, 152)

¹³

Nalokson u osób w podeszłym wieku również wykazuje zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodymi ochotnikami. Obserwuje się zwiększenie:

• wartości AUCτ naloksonu średnio do 182% (90% CI: 123, 270)
• wartości Cmax naloksonu średnio do 173% (90% CI: 107, 280)
• wartości Cmin do 317% (90% CI: 142, 708)

¹⁴

Naloksono-3-glukuronid u osób w podeszłym wieku wykazuje następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodymi ochotnikami:

• wartość AUCτ naloksono-3-glukoronidu zwiększyła się średnio do 128% (90% CI: 113, 147)
• wartość Cmax naloksono-3-glukoronidu zwiększyła się średnio do 127% (90% CI: 112, 144)
• wartość Cmin zwiększyła się do 125% (90% CI: 105, 148)

¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazuje istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z osobami zdrowymi:

¹⁶

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazuje dramatyczne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z osobami zdrowymi:

Ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt.¹⁷

Naloksono-3-glukuronid u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazuje zróżnicowane zmiany parametrów farmakokinetycznych:

¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Oksykodon u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazuje istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z osobami zdrowymi:

¹⁹

Nalokson u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazuje dramatyczne zmiany parametrów farmakokinetycznych:

Ze względu na niedostateczną liczbę danych, nie obliczono wartości t1/2Z i odpowiadającej wartości AUCINF naloksonu. Dlatego porównanie biodostępności naloksonu bazuje na wartościach AUCt. Warto zaznaczyć, że na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili naloksonu w osoczu zdrowych osób.²⁰

Naloksono-3-glukuronid u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wykazuje następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

²¹

Potencjalne nadużywanie

W celu zapewnienia właściwego działania leku tabletek produktu Xanconalon nie należy przełamywać, kruszyć ani żuć, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania substancji czynnych, co zaburza mechanizm przedłużonego uwalniania.²²

Warto podkreślić, że szybkość eliminacji naloksonu po podaniu donosowym jest mniejsza. Obie te właściwości (szybkie uwalnianie po zniszczeniu tabletki oraz mniejsza szybkość eliminacji naloksonu przy podaniu donosowym) sprawiają, że nadużywanie produktu Xanconalon nie wywoła oczekiwanych przez osoby nadużywające skutków. Badania na szczurach uzależnionych od oksykodonu wykazały, że dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku z naloksonu chlorowodorkiem w stosunku 2:1 wywoływało objawy z odstawienia.²³