Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Xanconalon

W ramach badań przedklinicznych nad produktem leczniczym Xanconalon, zawierającym połączenie oksykodonu chlorowodorku (5 mg) z naloksonu chlorowodorkiem (2,5 mg), oceniano bezpieczeństwo stosowania w zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję, potencjału rakotwórczego oraz mutagenności. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa przedklinicznego tego preparatu.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Nie przeprowadzono kompleksowych badań dotyczących toksycznego wpływu kombinacji oksykodonu z naloksonem na reprodukcję. Jednakże, dostępne są wyniki badań przeprowadzonych dla każdego składnika z osobna.²

W przypadku oksykodonu badania wykazały, że w dawkach do 8 mg/kg masy ciała nie wpływał on na:

• płodność samców i samic szczura
• wczesny rozwój zarodków
• indukcję wad rozwojowych u szczurów (w dawkach do 8 mg/kg mc.)
• indukcję wad rozwojowych u królików (w dawkach do 125 mg/kg mc.)

Należy jednak podkreślić, że podczas indywidualnej oceny poszczególnych płodów króliczych zaobserwowano zależny od dawki wpływ na rozwój, w tym zwiększoną częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego oraz dodatkowej pary żeber. Ocena statystyczna pełnego miotu wykazała tylko większą częstość występowania 27. kręgu podkrzyżowego i to wyłącznie w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg mc., która wykazywała ciężkie działanie toksyczne u ciężarnych samic.³

W badaniach dotyczących rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów po podaniu oksykodonu w dawce 6 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano mniejszą masę ciała u pokolenia F1 w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten wystąpił przy dawkach, które powodowały zmniejszenie masy ciała matek oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. Dawka, przy której nie obserwuje się działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 2 mg/kg mc. Istotne jest, że nie odnotowano wpływu na parametry rozwoju fizycznego, odruchowego i czuciowego, a także na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁴

W przypadku naloksonu, standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały, że duże dawki doustne:

• nie mają działania teratogennego
• nie wykazują toksyczności na zarodek i/lub płód
• nie wpływają na rozwój przed- i pourodzeniowy

Zaobserwowano jednak, że nalokson w bardzo dużych dawkach (800 mg/kg mc. na dobę), które wywoływały znaczące działanie toksyczne u matki (m.in. zmniejszenie masy ciała, drgawki), powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczura w okresie wczesno-pourodzeniowym. Co istotne, u noworodków, które przeżyły, nie zaobserwowano wpływu na rozwój ani zachowanie.⁵

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długotrwałych badań potencjału rakotwórczego dla połączenia oksykodonu z naloksonem ani dla samego oksykodonu. Dla naloksonu przeprowadzono 24-miesięczne badanie karcynogenności u szczurów po podaniu doustnym dawek sięgających 100 mg/kg mc. na dobę. Wyniki tego badania wskazują, że w testowanych warunkach nalokson nie wykazuje działania rakotwórczego.⁶

Potencjał mutagenny

Zarówno oksykodon, jak i nalokson, jako pojedyncze związki, wykazują potencjał klastogenny (zdolność do powodowania uszkodzeń chromosomów) w badaniach in vitro. Jednakże w warunkach in vivo nie zaobserwowano podobnego działania, nawet przy zastosowaniu dawek toksycznych. Na podstawie tych wyników można z odpowiednim stopniem pewności wykluczyć ryzyko mutagenności połączenia oksykodonu z naloksonem w dawkach stosowanych terapeutycznie u ludzi.⁷

Interpretacja danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Xanconalon (5 mg + 2,5 mg) wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa w zakresie potencjalnego wpływu na reprodukcję, mutagenności i karcynogenności przy dawkach terapeutycznych. Oba składniki, oksykodon i nalokson, były dokładnie badane w różnych aspektach toksykologicznych, a ich potencjalne działania niepożądane są dobrze poznane i ograniczone do dawek znacząco przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej.⁸