Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Latanoprost, substancja czynna produktu leczniczego Xalofree (50 mikrogramów/ml), został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Badania te obejmowały toksyczność ogólną, miejscową, potencjalny wpływ mutagenny oraz rakotwórczy, a także działanie na reprodukcję. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ogólna i miejscowa

Tolerancja ogólnoustrojowa latanoprostu jest bardzo dobra, co potwierdzają wyniki badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Należy podkreślić, że margines bezpieczeństwa pomiędzy dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową jest wyjątkowo wysoki i wynosi co najmniej 1000-krotność.²

Podanie dożylne wysokich dawek latanoprostu (około 100-krotnie wyższych od dawki leczniczej w przeliczeniu na kg masy ciała) nieznieczulonym małpom prowadziło do zwiększenia częstości oddechów. Efekt ten prawdopodobnie związany był z krótkotrwałym skurczem oskrzeli.³

W badaniach na modelach zwierzęcych nie wykazano właściwości alergizujących latanoprostu, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa klinicznego.⁴

Toksyczność miejscowa w obrębie oka

Badania toksyczności miejscowej przeprowadzone na królikach i małpach nie wykazały działań toksycznych latanoprostu stosowanego w dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę, co znacznie przewyższa dawkę terapeutyczną wynoszącą około 1,5 mikrograma/oko/dobę.⁵

U małp zaobserwowano jednak wpływ latanoprostu na zwiększenie pigmentacji tęczówki. Mechanizm tego działania wiąże się najprawdopodobniej ze stymulacją produkcji melaniny w melanocytach zrębu tęczówki. Co istotne, w badaniach nie stwierdzono zmian proliferacyjnych, co wskazuje na brak potencjału rakotwórczego tego efektu. Należy jednak zaznaczyć, że zmiana koloru tęczówki może mieć charakter trwały.⁶

W badaniach nad przewlekłą toksycznością latanoprostu stwierdzono, że podawanie go w dawkach 6 mikrogramów/oko/dobę powodowało poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten był jednak przemijający i występował wyłącznie po zastosowaniu dawek przekraczających dawki lecznicze. Co istotne, podobnego działania nie zaobserwowano dotychczas u ludzi.⁷

Potencjał mutagenny

Latanoprost został poddany kompleksowym badaniom pod kątem potencjalnego działania mutagennego. Wyniki tych badań prezentują się następująco:⁸

• Test mutacji powrotnych u bakterii – wynik negatywny
• Test mutacji genowej chłoniaka mysiego – wynik negatywny
• Test mikrojąderkowy u myszy – wynik negatywny

W badaniach in vitro na limfocytach ludzkich zaobserwowano występowanie aberracji chromosomowych. Podobne działania stwierdzono również po zastosowaniu naturalnej prostaglandyny F2α, co sugeruje, że jest to efekt charakterystyczny dla całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzny dla latanoprostu.⁹

Dodatkowe badania mutagenności prowadzone z wykorzystaniem testu nieplanowanej syntezy DNA (in vitro/in vivo) dały wynik negatywny, co ostatecznie potwierdza brak istotnych właściwości mutagennych latanoprostu.¹⁰

Potencjał rakotwórczy

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym latanoprostu przeprowadzone u myszy i szczurów nie wykazały jego właściwości kancerogennych, co stanowi ważny element profilu bezpieczeństwa leku.¹¹

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania na zwierzętach nie wykazały, aby latanoprost wywierał jakikolwiek wpływ na płodność samców lub samic, co jest istotną informacją z punktu widzenia potencjalnego stosowania leku u osób w wieku rozrodczym.¹²

W badaniach toksyczności embrionalnej i płodowej u szczurów, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg masy ciała na dobę, nie wykazano działania embriotoksycznego leku.¹³

Jednak u królików latanoprost podawany w dawkach 5 mikrogramów/kg masy ciała na dobę i wyższych wykazywał działanie letalne na płody. Ta dawka, przekraczająca około 100-krotnie dawkę leczniczą, wywierała znaczące działanie toksyczne na embrion i płód, charakteryzujące się:¹⁴

• Zwiększeniem częstości późnej resorpcji
• Zwiększeniem częstości poronień
• Zmniejszeniem masy ciała płodów

Pomimo obserwowanej toksyczności dla zarodków i płodów w wysokich dawkach, w żadnym z przeprowadzonych badań nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu, co jest istotną informacją dotyczącą bezpieczeństwa leku.¹⁵