Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Wamlox

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Wamlox (połączenie amlodypiny i walsartanu) oraz jego poszczególnych składników dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej.¹

Połączenie amlodypina + walsartan

W badaniach na modelach zwierzęcych, zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które potencjalnie mogą mieć znaczenie kliniczne dla pacjentów stosujących produkt leczniczy Wamlox.²

Wpływ na przewód pokarmowy

U samców szczura obserwowano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu około 1,9-krotnym dla walsartanu i 2,6-krotnym dla amlodypiny w stosunku do dawki klinicznej wynoszącej 160 mg walsartanu i 10 mg amlodypiny. Przy większym narażeniu stwierdzono owrzodzenie i nadżerkę błony śluzowej żołądka, zarówno u samic, jak i u samców. Warto zauważyć, że podobne zmiany obserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg walsartanu.³

Wpływ na nerki

Zaobserwowano zwiększenie częstości występowania i ciężkości bazofilii/szkliwienia i rozstrzeni kanalików nerkowych, występowania wałeczków nerkowych, jak również śródmiąższowego zapalenia limfocytarnego i przerostu błony śluzowej tętniczek przy narażeniu na 8-13-krotność (walsartan) i 7-8-krotność (amlodypina) dawek klinicznych walsartanu 160 mg i amlodypiny 10 mg. Podobne zmiany odnotowano w grupie otrzymującej sam walsartan przy narażeniu na 8,5-11,0-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg.⁴

Wpływ na rozwój płodu

W badaniu rozwoju zarodka i płodu u szczurów, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów, zaburzeń rozwoju ośrodków kostnienia mostka i nie skostniałych paliczków kończyn przednich przy narażeniu na około 12-krotność (walsartan) i 10-krotność (amlodypina) dawki klinicznej walsartanu 160 mg i amlodypiny 10 mg. Rozszerzone moczowody obserwowano również w grupie samego walsartanu przy narażeniu na 12-krotność dawki klinicznej walsartanu 160 mg. W badaniu tym stwierdzono jedynie słabe objawy toksyczności u matki (umiarkowane zmniejszenie masy ciała). Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność (walsartan) i 4-krotność (amlodypina) dawki stosowanej klinicznie (na podstawie AUC).⁵

Dla poszczególnych składników produktu Wamlox nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne, klastogenne lub rakotwórcze.⁶

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ na rozmnażanie

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.⁷

Wpływ na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg) na płodność u szczurów (u samców przez 64 dni i samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg, przez 30 dni, stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak i zmniejszenie gęstości nasienia, liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.⁸

Rakotwórczość i mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem na poziomie genów ani chromosomów.¹⁰

Dane przedkliniczne dotyczące walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹¹

Toksyczność rozwojowa

U szczurów dawki toksyczne u matki (600 mg/kg mc./dobę) w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa. Takie dawki u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

Wpływ na parametry krwi i nerki

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Takie dawki u szczurów (200 do 600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wyrażonej w mg/m² pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).¹³

U małp szerokonosych stosowanie porównywalnych dawek powodowało zbliżone zmiany, choć o większym nasileniu, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁴

U obu gatunków zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie zmiany zostały spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.¹⁵