Właściwości farmakodynamiczne leku Wamlox

Produkt leczniczy Wamlox należy do grupy farmakoterapeutycznej: Preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia, kod ATC: C09DB01. Zawiera dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: amlodypinę (antagonistę wapnia) oraz walsartan (antagonistę receptora angiotensyny II), które działają synergistycznie w celu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym.¹

Mechanizm działania produktu złożonego

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu wywołuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, prowadząc do większej redukcji ciśnienia tętniczego niż każdy składnik stosowany oddzielnie. Efekt przeciwnadciśnieniowy po podaniu pojedynczej dawki leku złożonego utrzymuje się przez pełne 24 godziny, co zapewnia całodobową kontrolę ciśnienia tętniczego.²

Badania kliniczne leku złożonego

Skuteczność kliniczna produktu Wamlox została potwierdzona w szeregu badań klinicznych z udziałem ponad 1400 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym. W badaniach tych pacjenci charakteryzowali się średnim ciśnieniem rozkurczowym w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg. Z badań wykluczono pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym osoby z niewydolnością serca, cukrzycą typu I, źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów z zawałem mięśnia sercowego lub udarem mózgu w ostatnim roku.³

Skuteczność u pacjentów niereagujących na monoterapię

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym substancją czynną, wykazano normalizację ciśnienia tętniczego (definiowaną jako osiągnięcie rozkurczowego ciśnienia w pozycji siedzącej <90 mmHg) u 75% pacjentów leczonych skojarzeniem amlodypiny 10 mg i walsartanu 160 mg oraz u 62% pacjentów otrzymujących amlodypinę 5 mg i walsartan 160 mg. W grupie kontrolnej kontynuującej monoterapię walsartanem 160 mg, normalizację ciśnienia osiągnięto jedynie u 53% pacjentów. Dołączenie amlodypiny w dawce 10 mg lub 5 mg do terapii walsartanem spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego odpowiednio o 6,0/4,8 mmHg oraz 3,9/2,9 mmHg w porównaniu z pacjentami kontynuującymi monoterapię walsartanem.⁴

Podobnie, w innym wieloośrodkowym badaniu u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą monoterapii amlodypiną 10 mg, dodanie walsartanu 160 mg pozwoliło na normalizację ciśnienia u 78% pacjentów, w porównaniu do 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną. Dołączenie walsartanu w dawce 160 mg spowodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg w porównaniu z pacjentami pozostającymi na monoterapii amlodypiną 10 mg.⁵

Skuteczność w ciężkim nadciśnieniu tętniczym

Skojarzenie amlodypiny i walsartanu badano również u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg). W badaniu z udziałem 130 pacjentów, wyjściowe ciśnienie krwi wynosiło 171/113 mmHg. Zastosowanie schematu leczenia amlodypiną 5 mg + walsartanem 160 mg, z możliwością zwiększenia dawki do 10 mg + 160 mg, spowodowało obniżenie ciśnienia w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg. Dla porównania, schemat leczenia lizynoprylem 10 mg + hydrochlorotiazydem 12,5 mg, zwiększony do 20 mg + 12,5 mg, obniżył ciśnienie o 32/28 mmHg.⁶

Długotrwała skuteczność i bezpieczeństwo

W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających skuteczność produktu złożonego utrzymywała się przez ponad rok. Nagłe odstawienie leku nie powodowało szybkiego wzrostu ciśnienia tętniczego, co wskazuje na brak efektu „z odbicia” po przerwaniu terapii.⁷

Skuteczność terapii produktem Wamlox nie zależała od wieku, płci, rasy ani wskaźnika masy ciała (BMI) pacjentów. Badania wykazały podobną skuteczność zarówno u osób z BMI ≥30 kg/m², jak i <30 kg/m².⁸

Należy podkreślić, że produkt Wamlox był badany wyłącznie w populacji pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Poszczególne składniki produktu były jednak przedmiotem badań w innych populacjach pacjentów: walsartan u osób po przebytym zawale mięśnia sercowego i z niewydolnością serca, a amlodypina u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Właściwości farmakodynamiczne składników

Amlodypina – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina, składnik produktu Wamlox, jest antagonistą wapnia hamującym przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Jej mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie naczyń, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego. Dane eksperymentalne sugerują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania pochodnych dihydropirydynowych, jak i nie-dihydropirydynowych.¹⁰

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, skutkujące obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ta redukcja ciśnienia podczas długotrwałego stosowania nie wiąże się z istotną zmianą częstości akcji serca ani stężenia katecholamin w osoczu.¹¹

Stężenia amlodypiny w osoczu korelują z jej działaniem farmakodynamicznym zarówno u pacjentów młodszych, jak i w podeszłym wieku.¹²

Wpływ amlodypiny na nerki i układ krążenia

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową funkcją nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego, zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez wpływu na frakcję przesączania i bez wywoływania białkomoczu.¹³

Badania hemodynamiczne u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca, leczonych amlodypiną, wykazały niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego, bez istotnego wpływu na dP/dt (wskaźnik kurczliwości mięśnia sercowego) ani na ciśnienie końcoworozkurczowe lub objętość wyrzutową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych nie wykazywała działania inotropowego ujemnego, nawet przy jednoczesnym podawaniu z beta-adrenolitykami.¹⁴

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe zarówno u zdrowych zwierząt, jak i u ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano niekorzystnych zmian w zapisie elektrokardiograficznym.¹⁵

Badanie ALLHAT – skuteczność amlodypiny

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem diuretykiem tiazydowym – chlorotalidonem (12,5-25 mg/dobę) w terapii pierwszego rzutu u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym.¹⁶

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku ≥55 lat z nadciśnieniem, obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Wszyscy uczestnicy mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym:^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) albo udokumentowana inna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub 17}

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowaną inną chorobę sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%)
• cukrzycę typu II (36,1%)
• niskie stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem (współczynnik ryzyka [RR] 0,98; 95% CI 0,90-1,07; p=0,65). Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%; RR 1,38; 95% CI 1,25-1,52; p<0,001). Nie wykazano jednak istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między grupami otrzymującymi amlodypinę i chlorotalidon (RR 0,96; 95% CI 0,89-1,02; p=0,20).<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy składała się choroba wieńcowa zakończona zgonem lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p18

Walsartan – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Walsartan jest aktywnym po podaniu doustnym, silnym i wysoce selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II, działającym swoiście na podtyp receptora AT1, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu, wynikające z blokady receptora AT1 przez walsartan, może stymulować niezablokowany receptor AT2, co wydaje się równoważyć działanie na receptor AT1. Walsartan nie wykazuje aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i charakteryzuje się około 20 000-krotnie większym powinowactwem do receptora AT1 niż do receptora AT2.¹⁹

W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwnadciśnieniowych, walsartan nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, kininaza II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ze względu na brak wpływu na ACE oraz brak potencjacji działania bradykininy i substancji P, antagoniści receptora angiotensyny II, w tym walsartan, rzadko powodują kaszel jako działanie niepożądane.²⁰

W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie niższa (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób otrzymujących inhibitor ACE (7,9%). W badaniu z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (p<0,05).<sup data-drug="Wamlox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których walsartan porównywano z inhibitorem ACE, występowanie suchego kaszlu było istotnie (p <0,05) rzadsze u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób leczonych inhibitorem ACE (odpowiednio 2,6% do 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p 21

Walsartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych istotnych w regulacji układu sercowo-naczyniowego.²²

Profil działania walsartanu

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej walsartanu, początek działania przeciwnadciśnieniowego obserwuje się w ciągu 2 godzin, a maksymalny efekt hipotensyjny występuje w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu. Podczas wielokrotnego podawania, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego dla dowolnej dawki jest zazwyczaj osiągane w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.²³

Nagłe przerwanie leczenia walsartanem nie prowadzi do nadciśnienia z odbicia ani innych niekorzystnych efektów klinicznych.²⁴

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne oceniające bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub naczyń mózgowych w wywiadzie, lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi powikłaniami narządowymi.
• Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Oba badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Podobnie, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo. Również ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, raportowano częściej w grupie aliskirenu.²⁷