Wprowadzenie do farmakokinetyki produktu Vizidor Duo

Produkt leczniczy Vizidor Duo, (20 mg + 5 mg)/ml, w postaci kropli do oczu, zawiera dwie substancje czynne: dorzolamid (w postaci chlorowodorku) w stężeniu 20 mg/ml oraz tymolol (w postaci maleinianu) w stężeniu 5 mg/ml. Właściwości farmakokinetyczne tego preparatu odzwierciedlają charakterystykę obu składników aktywnych, które po miejscowym podaniu do oka wykazują specyficzne zachowanie w organizmie.¹

Farmakokinetyka dorzolamidu chlorowodorku

Zasada działania miejscowego i ekspozycja ogólnoustrojowa

Miejscowe podawanie dorzolamidu chlorowodorku do oka zapewnia bezpośredni efekt terapeutyczny przy znacznie mniejszych dawkach w porównaniu z inhibitorami anhydrazy węglanowej podawanymi doustnie. Ten sposób aplikacji skutkuje ograniczoną ekspozycją ogólnoustrojową, co pozwala uniknąć zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej oraz zmian stężenia elektrolitów, które są charakterystyczne dla doustnych inhibitorów anhydrazy węglanowej.²

Wchłanianie i dystrybucja dorzolamidu

Pomimo miejscowego podania do oka, dorzolamid częściowo wchłania się do krążenia ogólnego. Badania wykazały specyficzny charakter jego dystrybucji w organizmie. Dorzolamid wykazuje silne powinowactwo do anhydrazy węglanowej II w erytrocytach, gdzie ulega znaczącej kumulacji podczas długotrwałego stosowania. Jednocześnie stężenie wolnej substancji czynnej w osoczu pozostaje bardzo niskie.³

Metabolizm dorzolamidu

Z dorzolamidu powstaje jeden główny metabolit – N-demetylowy pochodny, który charakteryzuje się:

• Słabszym działaniem hamującym anhydrazę węglanową II w porównaniu do związku macierzystego
• Większym powinowactwem do mniej aktywnego izoenzymu anhydrazy węglanowej I
• Podobnie jak związek macierzysty, ulega kumulacji w erytrocytach, gdzie wiąże się głównie z anhydrazą węglanową I

⁴

Wiązanie z białkami i wydalanie dorzolamidu

Dorzolamid wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami osocza (około 33%). Główną drogą eliminacji jest wydalanie z moczem, gdzie substancja czynna występuje przede wszystkim w postaci niezmienionej. Metabolit N-demetylowy również jest wydalany drogą nerkową.⁵

Kinetyka eliminacji dorzolamidu

Proces eliminacji dorzolamidu z erytrocytów po zakończeniu leczenia charakteryzuje się nieliniową kinetyką. Początkowo następuje gwałtowny spadek stężenia substancji czynnej, po którym obserwuje się fazę wolniejszej eliminacji. Okres półtrwania w tej fazie wynosi około 4 miesięcy.⁶

Symulacja długotrwałego stosowania dorzolamidu

W badaniach symulujących maksymalną ekspozycję ogólnoustrojową po długotrwałym stosowaniu miejscowym do oka, stan stacjonarny osiągano w ciągu 13 tygodni. W stanie stacjonarnym zaobserwowano:

• Praktycznie niewykrywalne stężenie wolnej substancji czynnej i jej metabolitu w osoczu
• Stopień hamowania anhydrazy węglanowej w erytrocytach poniżej poziomu, który mógłby wpływać na czynność nerek lub oddychanie

Podobne wyniki farmakokinetyczne uzyskano podczas badań z długotrwałym miejscowym podawaniem chlorowodorku dorzolamidu bezpośrednio do oka.⁷

Dorzolamid w populacjach szczególnych

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek (szacunkowy klirens kreatyniny 30-60 ml/min) zaobserwowano wyższe stężenie metabolitu dorzolamidu w erytrocytach. Jednak zwiększona koncentracja metabolitu nie wiązała się z istotnymi klinicznie różnicami w stopniu hamowania anhydrazy węglanowej ani z wystąpieniem znaczących działań niepożądanych.⁸

Farmakokinetyka tymololu maleinianu

Ekspozycja ogólnoustrojowa tymololu

W badaniach oceniających ekspozycję ogólnoustrojową na tymolol po miejscowym podaniu do oka, analizowano stężenie tej substancji czynnej w osoczu sześciu pacjentów. Po miejscowym podawaniu 0,5% roztworu tymololu maleinianu dwa razy na dobę, zmierzono następujące średnie maksymalne stężenia w osoczu:

Dane te wskazują na relatywnie niski poziom wchłaniania ogólnoustrojowego tymololu po miejscowym podaniu ocznym, co ma znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania preparatu.⁹