Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsartan Reddy 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsartan Reddy

Dane przedkliniczne uzyskane w trakcie standardowych badań bezpieczeństwa walsartanu nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla pacjentów. Badania te obejmowały ocenę farmakologiczną, toksyczność po wielokrotnym podaniu, genotoksyczność oraz potencjał rakotwórczy substancji czynnej. Poniższe wyniki stanowią podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa leku w kontekście klinicznym.¹

Toksyczność reprodukcyjna

W badaniach prowadzonych na ciężarnych samicach szczurów zaobserwowano, że podawanie walsartanu w dawkach toksycznych dla organizmu matki (600 mg/kg mc./dobę) w ostatnich dniach ciąży oraz w okresie laktacji prowadziło do istotnych zaburzeń rozwojowych u potomstwa. Obserwowano w szczególności:

• Zmniejszoną przeżywalność młodych osobników
• Mniejszy przyrost masy ciała u potomstwa
• Opóźnienia rozwojowe w zakresie kształtowania się małżowiny usznej oraz otworu w kanale słuchowym

Warto podkreślić, że zastosowane dawki (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała. Przy obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę oraz pacjenta o masie ciała 60 kg.²

Wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania walsartanu w wysokich dawkach (200-600 mg/kg mc./dobę) u szczurów zaobserwowano istotne zmiany w parametrach krwi oraz funkcji nerek:

• Zmiany w parametrach czerwonokrwinkowych – zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Zaburzenia hemodynamiki nerek prowadzące do niewielkiego wzrostu stężenia mocznika w osoczu
• Zmiany strukturalne w nerkach w postaci rozrostu kanalików nerkowych
• Bazofilię kanalików nerkowych występującą głównie u samców

Zastosowane dawki były 6- do 18-krotnie wyższe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi, wyrażonej w mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu dawki doustnej 320 mg/dobę dla pacjenta o masie 60 kg).³

Toksyczność u małp szerokonosych

U małp szerokonosych, po podaniu dawek porównywalnych do tych stosowanych u szczurów, zaobserwowano podobne zmiany, jednak o większym nasileniu, szczególnie w odniesieniu do funkcji nerek. Zmiany w nerkach rozwinęły się w pełnoobjawową nefropatię, obejmującą zwiększone stężenie zarówno mocznika, jak i kreatyniny w surowicy krwi.⁴

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) obserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Ustalono, że zmiany te były bezpośrednim skutkiem działania farmakologicznego walsartanu, który powoduje długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego, szczególnie wyraźne u małp szerokonosych. Co istotne, w przypadku stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego prawdopodobnie nie występuje.⁵

Bezpieczeństwo stosowania u populacji pediatrycznej

Szczególną uwagę w badaniach przedklinicznych poświęcono bezpieczeństwu stosowania walsartanu w populacji pediatrycznej. Codzienne podawanie doustne walsartanu nowonarodzonym lub młodym szczurom (w wieku od 7 do 70 dni) w dawce 1 mg/kg mc./dobę prowadziło do trwałego, nieodwracalnego uszkodzenia nerek. Użyta dawka stanowiła około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki dla dzieci i młodzieży (4 mg/kg mc./dobę), obliczonej na podstawie ekspozycji ogólnoustrojowej.⁶

Zaobserwowane działania stanowią przewidywane nasilenie efektów farmakologicznych charakterystycznych zarówno dla inhibitorów konwertazy angiotensyny, jak i antagonistów receptora 1 angiotensyny II, do których należy walsartan. Efekty te obserwowano u szczurów leczonych w ciągu pierwszych 13 dni życia.⁷

Ten okres w rozwoju szczura odpowiada 36 tygodniowi ciąży u człowieka, a w niektórych przypadkach może się przedłużyć nawet do 44 tygodnia od poczęcia. W badaniach z walsartanem na młodych szczurach podawanie leku kontynuowano do 70 dnia po urodzeniu, dlatego nie można wykluczyć wpływu walsartanu na dojrzewanie nerek, które u szczurów zachodzi w okresie 4-6 tygodni po urodzeniu.⁸

U człowieka proces czynnościowego dojrzewania nerek zachodzi w pierwszym roku życia. Z tego względu nie można wykluczyć, że wyniki badań przedklinicznych mogą mieć znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku poniżej 1 roku. Jednakże dane przedkliniczne nie wskazują na zastrzeżenia dotyczące bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci powyżej 1 roku życia.<sup data-drug="Valsartan Reddy" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka. Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku 9