Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Triveram

W przypadku preparatu Triveram, zawierającego atorwastatynę, peryndopryl oraz amlodypinę, nie przeprowadzono dedykowanych badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania tego złożonego preparatu. Dostępne dane przedkliniczne dotyczą poszczególnych składników aktywnych leku i zostały zebrane w toku licznych badań na modelach zwierzęcych.¹

Atorwastatyna – ocena przedkliniczna

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania przedkliniczne wykazały, że inhibitory reduktazy HMG-CoA (do których należy atorwastatyna) mogą potencjalnie wpływać na rozwój zarodków i płodów. Istotnym jest jednak fakt, że atorwastatyna nie wykazała wpływu na płodność u badanych zwierząt, a także nie stwierdzono jej działania teratogennego u szczurów, królików i psów.²

Zaobserwowano natomiast, że stosowanie toksycznych dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów i królików prowadziło do toksyczności płodowej. Dodatkowo u szczurów, u których samice w czasie ciąży otrzymywały duże dawki leku, odnotowano opóźniony rozwój potomstwa oraz zmniejszoną przeżywalność poporodową.³

Badania na szczurach dostarczyły dowodów na przenikanie atorwastatyny przez łożysko. Stężenia leku w osoczu szczurów były zbliżone do stężeń w mleku. Nie określono jednakże, czy atorwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego.⁴

Rakotwórczość i mutagenność

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii czterech testów in vitro oraz jednego badania in vivo.⁵

W zakresie działania rakotwórczego, nie stwierdzono takiego efektu u szczurów. Natomiast u myszy otrzymujących duże dawki atorwastatyny (skutkujące wartością AUC 0-24 h 6-11 razy większą niż u ludzi po zastosowaniu największej zalecanej dawki) zaobserwowano występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców oraz raków wątrobowokomórkowych u samic.⁶

Peryndopryl – ocena przedkliniczna

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu po podaniu doustnym szczurom i małpom, głównym narządem narażonym były nerki. Istotną obserwacją jest fakt, że uszkodzenia nerek były odwracalne.⁷

Wpływ na rozrodczość i płodność

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na rozrodczość przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego.⁸

Należy jednak podkreślić, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna, mogą powodować działania niepożądane poprzez opóźnianie rozwoju płodu, co może prowadzić do śmierci płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików. Obserwowano również uszkodzenia nerek i zwiększoną śmiertelność około- i poporodową. Co istotne, badania nie wykazały zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów.⁹

Rakotwórczość i mutagenność

W badaniach in vitro oraz in vivo nie zaobserwowano działania mutagennego peryndoprylu. Długookresowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały również potencjału rakotwórczego tej substancji.¹⁰

Amlodypina – ocena przedkliniczna

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość przeprowadzone u szczurów i myszy wykazały istotne zaburzenia związane z ciążą i porodem. Obserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały jednak po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹¹

Wpływ na płodność

Badania na szczurach nie wykazały wpływu amlodypiny na płodność przy dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi, wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie to obejmowało podawanie leku samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parzeniem.¹²

W innym badaniu na szczurach, samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.) przez 30 dni. W tej grupie zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.¹³

Rakotwórczość i mutagenność

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie przez okres dwóch lat w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego substancji. Najwyższa stosowana dawka (która dla myszy była zbliżona, a dla szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej, zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁴

W przeprowadzonych badaniach mutagenności amlodypiny nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁵