Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych

Właściwości farmakokinetyczne produktu Triveram opierają się na interakcjach trzech substancji czynnych: atorwastatyny, peryndoprylu z argininą i amlodypiny. Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne podanie tych składników nie powoduje istotnych klinicznie zmian we właściwościach farmakokinetycznych poszczególnych substancji. W badaniu interakcji między lekami u zdrowych ochotników, po jednoczesnym podaniu atorwastatyny (40 mg), peryndoprylu z argininą (10 mg) i amlodypiny (10 mg), zaobserwowano zwiększenie wartości AUC atorwastatyny o 23%, co nie jest klinicznie istotne. Maksymalne stężenie peryndoprylu wzrosło o 19%, jednak właściwości farmakokinetyczne peryndoprylatu (czynnego metabolitu) pozostały niezmienione. Parametry wchłaniania amlodypiny przy jednoczesnym podawaniu z pozostałymi składnikami nie różniły się istotnie od parametrów obserwowanych przy monoterapii amlodypiną.¹

Właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny

Wchłanianie: Atorwastatyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w ciągu 1-2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki. Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych wynosi 95-99% w porównaniu z biodostępnością roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny jest jednak stosunkowo niska – wynosi około 12%, natomiast ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA osiąga 30%. Ta niska biodostępność wynika z usuwania substancji przez komórki błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz szybkiego metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia).²

Dystrybucja: Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 381 l. Atorwastatyna w wysokim stopniu (≥98%) wiąże się z białkami osocza.³

Metabolizm: Atorwastatyna podlega metabolizmowi przy udziale cytochromu P450 3A4, w wyniku którego powstają orto- i para-hydroksylowane pochodne oraz produkty beta-oksydacji. Zarówno macierzysta cząsteczka, jak i jej metabolity podlegają dalszej glukuronidacji. Ważne jest, że metabolity orto- i para-hydroksylowane wykazują aktywność hamującą reduktazę HMG-CoA porównywalną z aktywnością atorwastatyny. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA w krwiobiegu przypisuje się właśnie aktywnym metabolitom.⁴

Eliminacja: Atorwastatyna jest metabolizowana głównie w wątrobie, a jej wydalanie odbywa się przede wszystkim z żółcią. Lek nie podlega znaczącemu krążeniu wątrobowo-jelitowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 14 godzin, natomiast okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA jest dłuższy i wynosi 20-30 godzin, co wynika z wpływu aktywnych metabolitów. Atorwastatyna jest substratem wątrobowych transporterów – polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3), a jej metabolity są substratami OATP1B1. Ponadto atorwastatyna jest substratem pomp efluksowych – glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – atorwastatyna

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są wyższe niż u młodych dorosłych, jednak skuteczność w obniżaniu stężenia lipidów pozostaje porównywalna.⁶

Płeć: Parametry farmakokinetyczne atorwastatyny różnią się u kobiet i mężczyzn. U kobiet obserwuje się wyższe wartości Cₘₐₓ (o około 20%) i niższe wartości AUC (o około 10%) w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie mają jednak znaczenia klinicznego i nie wpływają na skuteczność w obniżaniu stężenia lipidów.⁷

Zaburzenie czynności nerek: Niewydolność nerek nie wpływa na stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu, ani na skuteczność działania hipolipemizującego.⁸

Zaburzenie czynności wątroby: U pacjentów z przewlekłym poalkoholowym uszkodzeniem wątroby (klasyfikacja Child-Pugh B) stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów są znacznie podwyższone – Cₘₐₓ około 16-krotnie, a AUC około 11-krotnie.⁹

Polimorfizm SLOC1B1: Transporter OATP1B1 uczestniczy w wychwytywaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, przez wątrobę. Polimorfizm genu SLCO1B1 (genotyp c.521CC) wiąże się z 2,4-krotnie większą ekspozycją na atorwastatynę w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami tej wersji genu (c.521TT). U pacjentów z tym polimorfizmem może występować genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu atorwastatyny przez wątrobę, co zwiększa ryzyko rabdomiolizy. Wpływ tego polimorfizmu na skuteczność terapeutyczną nie został jeszcze dokładnie określony.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu

Wchłanianie: Po podaniu doustnym peryndopryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 1 godziny. Okres półtrwania peryndoprylu wynosi 1 godzinę.¹¹

Metabolizm: Peryndopryl jest prekursorem leku (prodrug), który po podaniu ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Około 27% podanego peryndoprylu dociera do krwiobiegu w postaci czynnego metabolitu. Oprócz peryndoprylatu powstaje jeszcze pięć innych metabolitów, które są farmakologicznie nieaktywne. Maksymalne stężenie peryndoprylatu w osoczu jest osiągane po 3-4 godzinach od podania. Spożycie pokarmu zmniejsza przekształcanie peryndoprylu do peryndoprylatu, obniżając jego biodostępność, dlatego peryndopryl z argininą należy przyjmować rano, przed posiłkiem.¹²

Liniowość: Wykazano liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.¹³

Dystrybucja: Objętość dystrybucji niezwiązanego peryndoprylatu jest niewielka i wynosi około 0,2 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza jest umiarkowany (20%), głównie z enzymem konwertującym angiotensynę, i zależy od stężenia.¹⁴

Eliminacja: Peryndoprylat jest wydalany głównie przez nerki, a końcowy okres półtrwania jego frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co prowadzi do osiągnięcia stanu stacjonarnego w ciągu 4 dni stosowania.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – peryndopryl

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku eliminacja peryndoprylatu jest wolniejsza. Podobne spowolnienie obserwuje się u pacjentów z niewydolnością serca lub nerek.¹⁶

Zaburzenie czynności nerek: W przypadku niewydolności nerek konieczne jest dostosowanie dawkowania w zależności od stopnia uszkodzenia nerek (ocenianego na podstawie klirensu kreatyniny). Podczas dializy klirens peryndoprylatu wynosi 70 ml/min.¹⁷

Pacjenci z marskością wątroby: U pacjentów z marskością wątroby właściwości farmakokinetyczne peryndoprylu ulegają zmianie – klirens wątrobowy macierzystej cząsteczki jest zmniejszony o połowę. Jednakże ilość powstającego aktywnego metabolitu (peryndoprylatu) nie zmniejsza się, dlatego modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie: Po doustnym podaniu dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie we krwi osiąga się po 6-12 godzinach od podania. Całkowita biodostępność wynosi od 64% do 80% i nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu.¹⁹

Dystrybucja: Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg. W badaniach in vitro wykazano, że w krążeniu około 97,5% amlodypiny jest związane z białkami osocza.²⁰

Metabolizm i eliminacja: Amlodypina charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, wynoszącym około 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Jest ona w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% macierzystego leku i 60% metabolitów.²¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów – amlodypina

Zaburzenie czynności wątroby: Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i zwiększenia wartości AUC o około 40-60%.²²

Pacjenci w podeszłym wieku: Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u osób starszych i młodszych. U osób w podeszłym wieku klirens amlodypiny wykazuje tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie wartości AUC i okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany farmakokinetyczne obserwuje się u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca.²³