Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Triplixam

Lek Triplixam, zawierający peryndopryl, indapamid i amlodypinę, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym bezpieczeństwo stosowania każdego składnika oraz ich połączenia. Dane przedkliniczne dostarczają cennych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego produktu leczniczego u ludzi.¹

Bezpieczeństwo stosowania peryndoprylu

W badaniach toksyczności przewlekłej peryndoprylu podawanego doustnie szczurom i małpom, głównym narządem narażonym na działanie leku były nerki. Istotne jest to, że zaobserwowane uszkodzenia nerek miały charakter odwracalny. Przeprowadzono również kompleksowe badania potencjału mutagennego zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, które nie wykazały żadnego działania mutagennego peryndoprylu.²

Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego peryndoprylu. Jednakże należy zwrócić uwagę, że inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), jako grupa leków, mogą powodować niepożądane działania poprzez opóźnianie rozwoju płodu. U gryzoni i królików obserwowano skutki prowadzące do śmierci płodu i wad wrodzonych, uszkodzenia nerek oraz zwiększoną śmiertelność około- i poporodową.³

Istotne jest, że w badaniach na szczurach nie stwierdzono zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic. Długookresowe badania przeprowadzone na szczurach i myszach nie wykazały działania rakotwórczego peryndoprylu.⁴

Bezpieczeństwo stosowania indapamidu

Badania z zastosowaniem doustnym dużych dawek indapamidu (od 40 do 8000 razy większych od dawki terapeutycznej) u różnych gatunków zwierząt wykazały nasilenie działania moczopędnego. Główne objawy zatrucia indapamidem zaobserwowane podczas badań ostrej toksyczności po podaniu dożylnym lub dootrzewnowym, takie jak spowolnienie oddechu i obwodowy rozkurcz naczyń, były związane z farmakologicznymi właściwościami indapamidu.⁵

Szczegółowe badania nie wykazały działania mutagennego ani rakotwórczego indapamidu. Podobnie, badania toksycznego wpływu na rozrodczość nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego u szczurów, myszy i królików. Nie zaobserwowano również zaburzeń płodności ani u samców, ani u samic szczurów.⁶

Bezpieczeństwo stosowania połączenia peryndoprylu i indapamidu

Badania przedkliniczne wykazały, że preparat złożony zawierający peryndopryl i indapamid ma nieznacznie większą toksyczność niż jego składniki podawane osobno. Objawy ze strony nerek u szczurów nie wydają się być bardziej nasilone. Jednakże preparat złożony powoduje żołądkowo-jelitowe objawy toksyczności u psów, a u szczurów objawy toksyczności dla matek wydają się być bardziej nasilone w porównaniu z peryndoprylem podawanym samodzielnie.⁷

Należy podkreślić, że te działania niepożądane obserwowano przy dawkach odpowiadających znacznemu marginesowi bezpieczeństwa w porównaniu z dawkami terapeutycznymi stosowanymi u ludzi. Badania przedkliniczne przeprowadzone oddzielnie dla peryndoprylu i indapamidu nie wykazały działania genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego.⁸

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na gryzoniach dostarczyły ważnych informacji dotyczących bezpieczeństwa. U szczurów i myszy zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁹

W badaniach wpływu na płodność nie stwierdzono wpływu amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg m.c./dobę (ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) na płodność u szczurów (u samców podawanej przez 64 dni i u samic przez 14 dni przed parzeniem).¹⁰

Jednak w innym badaniu przeprowadzonym na szczurach, w którym samcom podawano bezylan amlodypiny w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg m.c.) przez 30 dni, stwierdzono istotne zmiany biochemiczne i fizjologiczne, w tym:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Długoterminowe badania rakotwórczości przeprowadzono u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w ilości tak dobranej, aby zapewnić dawkę dobową 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg m.c./dobę. Największa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej klinicznej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W tych badaniach nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny.¹²

W kompleksowych badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania amlodypiny pod względem potencjalnego działania mutagennego.¹³

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące poszczególnych składników leku Triplixam (peryndopryl, indapamid i amlodypina) oraz ich kombinacji wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Żaden ze składników nie wykazał działania mutagennego ani rakotwórczego w przeprowadzonych badaniach. Wpływ na rozrodczość obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie wyższych od dawek terapeutycznych.¹⁴