Właściwości farmakodynamiczne
Triplixam 10 mg + 2,5 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Triplixam

Triplixam jest produktem złożonym o działaniu przeciwnadciśnieniowym, zawierającym trzy substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania, co pozwala skutecznie kontrolować ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W skład leku wchodzą: peryndopryl z argininą (inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę), indapamid (chlorosulfamylowy lek moczopędny) oraz amlodypina (antagonista wapnia z grupy dihydropirydyny). Zgodnie z klasyfikacją farmakoterapeutyczną Triplixam należy do grupy preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny, antagonistów wapnia i diuretyki (kod ATC: C09BX01).¹

Farmakologiczne właściwości produktu Triplixam są sumą działania poszczególnych substancji czynnych. Dodatkowo, skojarzenie peryndoprylu i indapamidu wykazuje addytywne działanie hipotensyjne.²

Mechanizm działania poszczególnych składników

Peryndopryl – mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (substancję o silnym działaniu naczynioskurczowym), a także stymuluje wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy oraz przyspiesza degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.³

Działanie peryndoprylu prowadzi do następujących efektów fizjologicznych:

• zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• zwiększenie aktywności reninowej osocza (wskutek zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego ze strony aldosteronu)
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i w nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania soli i wody oraz bez odruchowej tachykardii (przy długotrwałym leczeniu)⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu występuje również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Peryndopryl działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne.⁵

Peryndopryl redukuje pracę serca poprzez:

• działanie rozszerzające na naczynia żylne, co zmniejsza obciążenie wstępne (preload), prawdopodobnie poprzez modyfikację metabolizmu prostaglandyn
• zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, co prowadzi do redukcji obciążenia następczego (afterload)⁶

Badania u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl:

• obniża ciśnienie napełniania lewej i prawej komory
• zmniejsza całkowity opór obwodowy
• zwiększa pojemność minutową serca i poprawia wskaźnik sercowy
• zwiększa regionalne przepływy przez mięśnie

Dodatkowo obserwowano poprawę wyników testu wysiłkowego.⁷

Indapamid – mechanizm działania

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Jego działanie polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek, co prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w moczu, a w mniejszym stopniu również potasu i magnezu. Ten mechanizm zwiększa diurezę i wywiera działanie przeciwnadciśnieniowe.⁸

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny (powolny bloker kanału wapniowego lub antagonista wapnia). Jej działanie polega na hamowaniu przezbłonowego przepływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń.⁹

Działanie farmakodynamiczne składników

Działanie peryndoprylu z indapamidem

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, preparat złożony zawierający peryndopryl i indapamid wywołuje zależne od dawki działanie obniżające zarówno ciśnienie skurczowe jak i rozkurczowe, w pozycji leżącej oraz stojącej. W badaniach klinicznych obserwowano, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu wywoływało synergistyczny efekt hipotensyjny w porównaniu z monoterapią każdym ze składników.¹⁰

Działanie peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Obserwuje się zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, zarówno w pozycji leżącej jak i stojącej.¹¹

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe po pojedynczej dawce występuje po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie doby nadal utrzymuje się znaczna blokada enzymu konwertującego angiotensynę (około 80%).¹²

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po miesiącu i utrzymuje się bez zjawiska tachyfilaksji. Zaprzestanie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia” na nadciśnienie.¹³

Peryndopryl wykazuje właściwości wazodylatacyjne, przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca.¹⁴

W przypadku konieczności dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do synergistycznego, addytywnego efektu hipotensyjnego. Kombinacja inhibitora ACE z diuretykiem tiazydowym zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej z monoterapią lekiem moczopędnym.¹⁵

Działanie indapamidu

Indapamid w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje po zastosowaniu dawek, przy których właściwości moczopędne są minimalne.¹⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych. Indapamid zmniejsza również przerost lewej komory serca.¹⁷

Przy przekroczeniu dawek tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nasilają się. W przypadku nieskutecznego leczenia nie należy zwiększać dawki.¹⁸

Wykazano również, że podczas krótko-, średnio- i długoterminowego leczenia pacjentów z nadciśnieniem tętniczym indapamid:

• nie wpływa na gospodarkę lipidową (triglicerydy, LDL-cholesterol i HDL-cholesterol)
• nie zaburza gospodarki węglowodanowej, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym¹⁹

Działanie amlodypiny

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania przeciwdławicowego amlodypiny nie jest w pełni poznany, jednak wiadomo, że lek redukuje następstwa niedokrwienia poprzez dwa główne mechanizmy:²⁰

• Rozszerzenie obwodowych tętniczek – amlodypina rozszerza obwodowe tętniczki, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload). Ponieważ częstość akcji serca pozostaje stała, zmniejszenie obciążenia redukuje zapotrzebowanie mięśnia sercowego na energię i zmniejsza zużycie tlenu.²¹
• Rozszerzenie tętnic wieńcowych – amlodypina prawdopodobnie rozszerza również główne tętnice wieńcowe i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarach zdrowych jak i niedokrwionych. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa dostarczanie tlenu u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala).²²

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym jednorazowa dawka dobowa amlodypiny powoduje klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej przez okres 24 godzin. Ze względu na powolny początek działania, amlodypina nie wywołuje ostrego niedociśnienia tętniczego.²³

Amlodypina nie wywołuje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym osocza, dlatego jest odpowiednia dla pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań produktu Triplixam w zakresie wskaźników chorobowości i śmiertelności (badania morbidity-mortality).²⁵

Skuteczność skojarzenia peryndoprylu i indapamidu

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu PICXEL z aktywną kontrolą oceniano przy użyciu echokardiografii wpływ preparatu złożonego peryndopryl/indapamid na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem.²⁶

W badaniu PICXEL pacjenci z nadciśnieniem tętniczym i przerostem lewej komory serca (definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory (LVMI) >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet) zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pierwsza otrzymywała 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu, druga – 10 mg enalaprylu raz na dobę. Dawki dostosowywano w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) z 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% pacjentów pozostało na początkowej dawce 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą z 0,625 mg indapamidu (w porównaniu do 20% osób leczonych 10 mg enalaprylu). ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia. Dawka była dostosowana według kontroli ciśnienia krwi, wynosiła do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Tylko 34% osób pozostało leczonych dawką 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu (versus 20% osób leczonych 10 mg enalaprylu).”>27}

Po zakończeniu leczenia, w całej randomizowanej populacji pacjentów zaobserwowano, że wskaźnik masy lewej komory (LVMI) zmniejszył się znacząco bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie leczonej enalaprylem (-1,1 g/m²). Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI: -11,5; -5,0), p<0,0001, co wskazuje na większą skuteczność terapii skojarzonej.<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p 28

Lepsze wyniki w zakresie redukcji LVMI uzyskano przy wyższych dawkach peryndoprylu i indapamidu niż tych zawartych w produktach o dawkach 2,5 mg/0,625 mg oraz 5 mg/1,25 mg.²⁹

W zakresie ciśnienia tętniczego, średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wyniosły -5,8 mmHg (95% CI: -7,9; -3,7), p<0,0001 dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI: -3,6; -0,9), p=0,0004 dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl z indapamidem.<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p30

Badanie ADVANCE

Badanie ADVANCE było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem klinicznym o schemacie wieloczynnikowym 2×2. Głównym celem było określenie korzyści z obniżania ciśnienia tętniczego za pomocą preparatu złożonego peryndopryl/indapamid w porównaniu z placebo (przy utrzymaniu dotychczasowego leczenia) oraz ocena korzyści ze strategii intensywnej kontroli glikemii opartej na gliklazydie (docelowe HbA1c ≤6,5%) w porównaniu ze standardową kontrolą glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.³¹

Pierwszorzędowym punktem końcowym było połączenie zdarzeń makronaczyniowych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar niezakończony zgonem) oraz mikronaczyniowych (nowe lub pogorszone przypadki nefropatii i retinopatii).³²

Do badania włączono 11 140 pacjentów z cukrzycą typu 2 o następujących średnich parametrach: wiek 66 lat, BMI 28 kg/m², czas trwania cukrzycy 8 lat, HbA1c 7,5%, ciśnienie tętnicze 145/81 mmHg. Spośród nich 83% miało nadciśnienie tętnicze, 32% i 10% miało w wywiadzie choroby makronaczyniowe i mikronaczyniowe, a 27% wykazywało mikroalbuminurię. Pacjenci otrzymywali równocześnie leki hipotensyjne (75%), hipolipemizujące (35%, głównie statyny 28%) oraz kwas acetylosalicylowy i inne leki przeciwpłytkowe (47%).³³

Po 6-tygodniowej otwartej fazie wstępnej (run-in) z zastosowaniem preparatu złożonego peryndopryl/indapamid i standardowej kontroli glikemii, pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy placebo (n=5571) lub grupy leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu (n=5569).³⁴

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 4,3 roku, leczenie preparatem złożonym peryndopryl/indapamid spowodowało znaczące 9% zmniejszenie względnego ryzyka pierwotnego punktu końcowego (95% CI [0,828; 0,996], p=0,041).³⁵

Korzyść ta wynikała głównie ze znaczącego zmniejszenia:

• względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025)
• śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [068; 0,98], p=0,027)
• wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p<0,001) w grupie leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu w porównaniu do placebo<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ta korzyść była głównie spowodowana znaczącym zmniejszeniem względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 14% (95% CI [0,75; 0,98], p=0,025), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 18% (95% CI [068; 0,98], p=0,027) i wszystkich powikłań nerkowych o 21% (95% CI [0,74; 0,86], p36

W podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym również zaobserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka łączonych poważnych zdarzeń makro- i mikronaczyniowych o 9% (95% CI [0,82; 1,00], p=0,052) w porównaniu z grupą placebo.³⁷

Dodatkowo odnotowano znaczące zmniejszenie:

• względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019)
• śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p=0,023)
• wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [073; 0,87], p<0,001) w grupie leczonej skojarzeniem peryndoprylu i indapamidu w porównaniu do grupy placebo<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnotowano także znaczące zmniejszenie względnego ryzyka śmiertelności całkowitej o 16% (95% CI [0,73; 0,97], p=0,019), śmiertelności sercowo-naczyniowej o 20% (95% CI [0,66; 0,97], p=0,023) i wszystkich powikłań nerkowych o 20% (95% CI [073; 0,87], p38

Korzyści wynikające z interwencji obniżającej ciśnienie tętnicze były niezależne od korzyści obserwowanych przy zastosowaniu strategii intensywnej kontroli glikemii.³⁹

Badanie ALLHAT dotyczące amlodypiny

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem typu morbidity-mortality, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Miało na celu porównanie nowych terapii: amlodypiny w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE) jako leczenia pierwszego rzutu z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym – chlortalidonem w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym.⁴⁰

W badaniu wzięło udział 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych, przydzielonych losowo do grup i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Uczestnicy mieli co najmniej jeden z czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%)
• cukrzycę typu 2 (36,1%)
• HDL-C <35 mg/dl (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lat lub starszych zostało losowo przydzielonych do grup i poddanych średnio 4,9-letniej obserwacji. Pacjenci mieli przynajmniej jeden z czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar w wywiadzie (w okresie powyżej 6 miesięcy od włączenia do badania), lub udokumentowaną miażdżycę naczyń (51,5%), cukrzycę typu 2 (36,1%), HDL-C41

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania były przypadki choroby niedokrwiennej serca zakończone zgonem lub zawały mięśnia sercowego niezakończone zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy dla pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą otrzymującą amlodypinę i chlortalidon (RR 0,98; 95% CI [0,90-1,70]; p=0,65).⁴²

Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie wyższa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą chlortalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52]; p<0,001). Jednakże nie stwierdzono istotnych różnic w śmiertelności ogólnej między pacjentami otrzymującymi amlodypinę i chlortalidon (RR 0,96; 95% CI [0,89-1,02]; p=0,20).<sup data-drug="Triplixam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wśród drugorzędowych punktów końcowych, częstość niewydolności serca (składowa złożonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie większa w grupie otrzymującej amlodypinę w porównaniu z grupą otrzymującą chlortalidon (10,2% vs 7,7%, RR 1,38 (95% CI [1,25-1,52] p43

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) dotyczyły oceny jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.⁴⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁴⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub sercowo-naczyniowe oraz wskaźniki śmiertelności, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁴⁶

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.⁴⁷

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁸

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka zdarzeń niepożądanych. W grupie aliskirenu w porównaniu do placebo stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu oraz większą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.⁴⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Brak jest danych dotyczących stosowania produktu Triplixam u dzieci. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu Triplixam we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu nadciśnienia tętniczego.⁵⁰