Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Trelema (dostępna w dawkach 50 mg, 100 mg, 150 mg i 200 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego skuteczność kliniczną oraz bezpieczeństwo stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także farmakokinetyki w specjalnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi w przybliżeniu 100%. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta i osiąga maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin od momentu przyjęcia leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania lakozamidu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Dystrybucja lakozamidu w organizmie charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji, która wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg. Ta wartość wskazuje na umiarkowane przenikanie leku do tkanek. Istotną cechą lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ten parametr może mieć znaczenie przy rozważaniu potencjalnych interakcji lekowych, gdyż substancje silnie wiążące się z białkami mogą wypierać inne leki z tych połączeń.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są główne szlaki biotransformacji tego związku. Z danych farmakokinetycznych wynika, że 95% podanej dawki jest wydalane z moczem w formie niezmienionego lakozamidu oraz jako metabolity.

Główne związki wydalane z moczem to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowiący około 40% podanej dawki⁴
• Metabolit O-desmetylowy – w ilości mniejszej niż 30% dawki⁵
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowiąca około 20% związków w moczu, jednak wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁶
• Niewielkie ilości innych metabolitów (0,5-2%) wykrywane w moczu⁷

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującego udziału któregokolwiek z tych izoenzymów w metabolizmie lakozamidu.⁸

Co istotne, nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid po porównaniu jego farmakokinetyki u osób intensywnie metabolizujących (z aktywnym enzymem CYP2C19) oraz słabo metabolizujących (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Potwierdza to również badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19), które nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje na niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁹

Należy podkreślić, że stężenie metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia lakozamidu w osoczu. Ten główny metabolit nie ma znanego działania farmakologicznego.¹⁰

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po doustnym i dożylnym podaniu lakozamidu znakowanego radioizotopem wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę eliminacji nerkowej.¹¹

Okres półtrwania w fazie eliminacji lakozamidu wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka leku jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą.¹²

Podczas stosowania dawek dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest uzyskiwany po 3 dniach. Stężenie w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2. Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Płeć

W badaniach klinicznych wykazano, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci pacjenta.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę lakozamidu, co wynika z dominującej roli nerek w eliminacji tego związku. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla lakozamidu zwiększała się:

• o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek¹⁵
• o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagali hemodializy, w porównaniu do zdrowych ochotników¹⁶

Co istotne, wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) nie ulega zmianie pomimo zaburzeń czynności nerek.¹⁷

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej sesji hemodializy wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹⁸

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek kilkakrotnie wzrasta ekspozycja na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo jednak, czy większa ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza że nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹⁹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu, z wzrostem AUC o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynikała z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów uczestniczących w badaniu spowodował około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.²⁰

Farmakokinetyka lakozamidu nie była dotychczas oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku >75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji u osób starszych.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26% i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.”>22}

U pacjentów w podeszłym wieku, biorących udział w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, uważa się, że nie trzeba zmniejszać dawki, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²³

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacji na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu uzyskanych z szeregu badań klinicznych. Analiza obejmowała dane z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu otwartych badań z udziałem 1655 pacjentów – osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.²⁴

Spośród tych badań:

• Trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych
• Siedem z udziałem dzieci i młodzieży
• Jedno w populacji mieszanej²⁵

Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg mc./dobę podawane dwa razy na dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę.²⁶

Typowy klirens osoczowy oszacowano na 0,46 L/h, 0,81 L/h, 1,03 L/h i 1,34 L/h u dzieci i młodzieży o masie ciała, odpowiednio, 10 kg, 20 kg, 30 kg i 50 kg. Dla porównania u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy wynosił 1,74 L/h.²⁷

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTCS) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.²⁸