Właściwości farmakodynamiczne leku Trelema

Lakozamid, substancja czynna leku Trelema, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych i sklasyfikowany jest jako „inne leki przeciwpadaczkowe” zgodnie z kodem ATC: N03AX18. Szczegółowa analiza właściwości farmakodynamicznych lakozamidu wykazuje szereg interesujących mechanizmów działania oraz udokumentowaną skuteczność kliniczną. ¹

Mechanizm działania lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym o specyficznym mechanizmie działania. Chociaż dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi nie został w pełni poznany, badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że substancja ta wykazuje wybiórczą zdolność do nasilania powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych neuronalnych błon komórkowych, co skutkuje zahamowaniem występowania napadów padaczkowych. ²

Działanie farmakodynamiczne w modelach przedklinicznych

W badaniach nieklinicznych lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Skuteczność substancji została potwierdzona w wielu zwierzęcych modelach napadów częściowych i pierwotnie uogólnionych oraz opóźnionego rozwoju procesu rozniecenia (kindlingu). Szczególnie istotna z punktu widzenia klinicznego jest obserwacja dotycząca potencjalnych interakcji z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Badania wykazały, że lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem, lamotryginą, topiramatem lub gabapentyną wykazuje synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe. Ta właściwość farmakodynamiczna może być istotna przy planowaniu terapii skojarzonej u pacjentów z padaczką. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w napadach częściowych u dorosłych

Lakozamid wykazuje udokumentowaną skuteczność kliniczną zarówno w monoterapii, jak i w terapii wspomagającej u pacjentów z napadami częściowymi. ⁴

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, które miało na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych i obejmowało 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Pacjenci kwalifikujący się do badania musieli wykazywać niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. W ramach randomizacji przydzielono pacjentów w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR (400–1200 mg/dobę) lub lakozamidem w tabletkach (200–600 mg/dobę). Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi na leczenie. ⁵

Wyniki badania wskazują na porównywalną skuteczność obu leków. Oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). W przypadku 12-miesięcznej oceny, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. ⁶

Warto zwrócić uwagę na wyniki dotyczące pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat). Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy u tych pacjentów (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR) była podobna w obu grupach terapeutycznych. Częstość tych przypadków była zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W tej grupie wiekowej dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a tylko u 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę. ⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie obejmowało 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. W ramach randomizacji pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1). ⁸

Wyniki badania wskazują na wysoką skuteczność monoterapii lakozamidem. W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (284 pacjentów otrzymujących 400 mg/dobę i 99 pacjentów otrzymujących 300 mg/dobę), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni. ⁹

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w leczeniu uzupełniającym została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te wykazały, że lakozamid w dawkach 200 mg/dobę i 400 mg/dobę jest skuteczny jako terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych. Warto zaznaczyć, że lakozamid w dawce 600 mg/dobę również wykazał skuteczność w kontrolowanych badaniach, jednak skuteczność ta była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, przy czym pacjenci gorzej tolerowali dawkę 600 mg/dobę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę. ¹⁰

W badaniach tych uczestniczyło 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat. Celem badań była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Wyniki badań wykazały, że ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę. ¹¹

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę, w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi. ¹²

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Istotnym aspektem stosowania lakozamidu u dzieci i młodzieży jest fakt, że patofizjologia i objawy kliniczne napadów częściowych są takie same u dzieci w wieku od 2 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata ekstrapolowano na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy założeniu podobnej odpowiedzi klinicznej przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania pediatrycznego. ¹³

Skuteczność potwierdzoną na zasadach ekstrapolacji dodatkowo zweryfikowano w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki. Kwalifikujący się pacjenci leczeni w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171). ¹⁴

Dawkowanie w tym badaniu było zależne od masy ciała pacjentów. Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg/dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu modyfikowano w odstępach tygodniowych: o 1-2 mg/kg/dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, aż do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym. ¹⁵

Warunkiem włączenia do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego było osiągnięcie przez uczestników minimalnej docelowej dawki odpowiedniej dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego badani musieli pozostać na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki. ¹⁶

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo. ¹⁷

W kontekście wpływu leczenia na jakość życia, badanie wykazało, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia. Ocenę tę przeprowadzono przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia. ¹⁸

Skuteczność w napadach toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Lakozamid wykazuje również skuteczność w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (ang. primary generalized tonic-clonic seizures, PGTCS). Skuteczność lakozamidu w ramach leczenia wspomagającego stosowanego przez pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z PGTCS ustalono w ramach 24-tygodniowego, randomizowanego, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, kontrolowanego placebo, wieloośrodkowego badania klinicznego. ¹⁹

Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny i 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Pacjenci kwalifikujący się do badania przyjmowali stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid (n=118) albo placebo (n=121). W badaniu wzięło udział 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmujących lakozamid oraz odpowiednio 9 i 16 pacjentów przyjmujących placebo. ²⁰

W badaniu dawki dostosowywano indywidualnie w zależności od masy ciała pacjenta. Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącej, odpowiednio, 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg albo 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej. ²¹

Jak wynika z przedstawionych danych, w przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u więcej niż 50% pacjentów nie wystąpił drugi PGTCS przed Dniem 166. Co istotne, wyniki w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej w odniesieniu do pierwszorzędowych, drugorzędowych i innych punktów końcowych dotyczących skuteczności. ²²