Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trelema

Ocena przedkliniczna bezpieczeństwa stosowania lakozamidu (substancji czynnej produktu leczniczego Trelema) pozwoliła na identyfikację potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Istotnym aspektem analizy bezpieczeństwa jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie przekraczały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines bezpieczeństwa lub jego brak w warunkach klinicznych.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid drogą dożylną, wykazały istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Obserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w zapisie EKG oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te były najprawdopodobniej związane z hamowaniem czynności serca. Zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnym zalecanym dawkom klinicznym.²

Podczas badań na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus, którym podawano lakozamid w dawkach 15-60 mg/kg mc., zaobserwowano zaburzenia przewodzenia w sercu, w tym zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu u szczurów zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawek około trzykrotnie wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych. Do zaobserwowanych zmian należały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy
• Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego
• Wzrost stężenia triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów, nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksycznego wpływu lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzone na gryzoniach i królikach nie wykazały działania teratogennego substancji. Jednakże u szczurów zaobserwowano:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększoną liczbę zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Powyższe efekty występowały po dawkach toksycznych dla samic, przy narażeniu układowym porównywalnym z ekspozycją kliniczną. Ze względu na toksyczne działanie lakozamidu na samice, nie można było przeprowadzić badań z wyższą ekspozycją u zwierząt. Dlatego dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁷

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity łatwo pokonują barierę łożyskową, co wskazuje na możliwość narażenia płodu na działanie substancji czynnej.⁸

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania toksyczności przeprowadzone na młodych szczurach i psach wykazały, że rodzaje obserwowanych efektów toksycznych nie różniły się od tych obserwowanych u zwierząt dorosłych. Jednakże odnotowano pewne specyficzne efekty:⁹

• U młodych szczurów – zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym porównywalnym z ekspozycją kliniczną
• U młodych psów – przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które pojawiały się przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas ekspozycji klinicznej