Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania trabektedyny

Stosowanie trabektedyny wymaga ścisłego przestrzegania zaleceń oraz monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych pacjenta ze względu na potencjalne działania niepożądane. Kluczowe jest zastosowanie odpowiednich środków ostrożności w celu minimalizacji ryzyka powikłań podczas leczenia.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Przed rozpoczęciem terapii konieczne jest spełnienie określonych kryteriów dotyczących parametrów czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja układowa na trabektedynę jest zwiększona średnio dwukrotnie, co może podwyższać ryzyko toksyczności. Pacjenci z klinicznie istotnymi chorobami wątroby, takimi jak czynne przewlekłe zapalenie wątroby, wymagają ścisłej obserwacji oraz ewentualnego dostosowania dawki leku. Przeciwwskazaniem bezwzględnym do stosowania trabektedyny jest podwyższone stężenie bilirubiny w surowicy.²

U większości pacjentów obserwuje się odwracalne ostre zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i aminotransferazy alaninowej (AlAT). U pacjentów ze zwiększoną między cyklami aktywnością AspAT, AlAT oraz fosfatazy zasadowej może być konieczne dostosowanie dawki.³

Zaburzenia czynności nerek

Podczas terapii trabektedyną należy systematycznie monitorować klirens kreatyniny przed i w trakcie leczenia. Przeciwwskazania do stosowania obejmują:

• Klirens kreatyniny < 30 ml/min w monoterapii⁴
• Klirens kreatyniny < 60 ml/min w terapii skojarzonej⁵

Neutropenia i trombocytopenia

W trakcie leczenia trabektedyną bardzo często raportuje się neutropenię 3. lub 4. stopnia oraz trombocytopenię. Monitorowanie morfologii krwi powinno być prowadzone według następującego schematu:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Raz w tygodniu podczas dwóch pierwszych cykli
• Jednorazowo pomiędzy kolejnymi cyklami⁶

Pacjenci z gorączką powinni niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w celu wdrożenia natychmiastowego leczenia wspomagającego. Trabektedyny nie należy podawać pacjentom z wyjściowymi parametrami:

• Liczba neutrofili < 1500 komórek/mm³
• Liczba płytek krwi < 100 000 komórek/mm³⁷

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (całkowita liczba neutrofili < 500 komórek/mm³) utrzymującej się dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem, zalecane jest zmniejszenie dawki.⁸

Nudności i wymioty

U wszystkich pacjentów otrzymujących trabektedynę należy wdrożyć profilaktykę przeciwwymiotną przy użyciu kortykosteroidów, np. deksametazonu.⁹

Rabdomioliza i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK)

Trabektedyny nie wolno stosować u pacjentów z aktywnością kinazy kreatynowej (CK) > 2,5 × GGN (górna granica normy). Rabdomiolizę zgłaszano niezbyt często, najczęściej w powiązaniu z:

• Mielotoksycznością
• Poważnymi nieprawidłowościami w wynikach prób czynnościowych wątroby
• Niewydolnością nerek lub niewydolnością wielonarządową¹¹

Leczenie trabektedyną należy przerwać do uzyskania pełnego powrotu stanu pacjenta do zdrowia. Szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne podawanie trabektedyny z lekami mogącymi wywoływać rabdomiolizę (np. statynami), ponieważ może to zwiększać ryzyko jej wystąpienia.¹²

Reakcje w miejscu podania

Zdecydowanie zaleca się podawanie trabektedyny przez cewnik założony do żyły centralnej. Podanie przez żyłę obwodową może prowadzić do potencjalnie poważnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia.¹³

Wynaczynienie trabektedyny może prowadzić do martwicy tkanki i wymagać oczyszczenia rany. Brak jest specyficznego antidotum na wynaczynienie trabektedyny. Postępowanie po wynaczynieniu powinno być zgodne z lokalnymi standardami praktyki lekarskiej.¹⁴

Reakcje uczuleniowe

W doświadczeniu po wprowadzeniu trabektedyny do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości w związku z podawaniem leku w monoterapii lub w skojarzeniu z PLD (pegylowana liposomalna doksorubicyna), które bardzo rzadko prowadziły do zgonu.¹⁵

Zaburzenia czynności serca

Pacjenci leczeni trabektedyną wymagają systematycznego monitorowania w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z sercem lub zaburzeń czynności mięśnia sercowego.¹⁶

Ocena kardiologiczna powinna obejmować:

• Szczegółowe badanie przed rozpoczęciem leczenia
• Badania kontrolne co 2-3 miesiące do momentu odstawienia trabektedyny
• Ustalenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą echokardiogramu lub techniki MUGA¹⁷

Pacjenci z podwyższonym ryzykiem kardiologicznym obejmują osoby:

• Z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy (LVEF < DGN)
• Po wcześniejszym leczeniu skumulowaną dawką antracykliny > 300 mg/m² pc.
• W wieku > 65 lat
• Z chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (szczególnie przyjmujące leki nasercowe)¹⁹

Zespół przesiąkania włośniczek (CLS)

Podczas stosowania trabektedyny zgłaszano przypadki zespołu przesiąkania włośniczek (CLS), w tym przypadki ze skutkiem śmiertelnym. W przypadku wystąpienia objawów sugerujących CLS, takich jak obrzęk z niewyjaśnionych przyczyn (z niedociśnieniem lub bez), należy ponownie ocenić stężenie albuminy w surowicy.²⁰

Nagłe zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy może wskazywać na CLS. Po wykluczeniu innych przyczyn i potwierdzeniu diagnozy CLS, lekarz powinien przerwać leczenie trabektedyną i rozpocząć leczenie CLS zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.²¹

Interakcje lekowe i inne ostrzeżenia

Podczas leczenia trabektedyną należy unikać:

• Jednoczesnego podawania silnych inhibitorów enzymu CYP3A4. Jeśli nie jest to możliwe, wymagana jest ścisła obserwacja objawów toksyczności i rozważenie zmniejszenia dawki trabektedyny²²
• Jednoczesnego podawania leków związanych z toksycznością wątrobową, gdyż może to zwiększać ryzyko takiej toksyczności²³
• Jednoczesnego stosowania z fenytoiną, gdyż może to zmniejszać wchłanianie fenytoiny i prowadzić do zaostrzenia napadów drgawkowych²⁴
• Stosowania szczepionek osłabiających wątrobę podczas leczenia trabektedyną²⁵
• Spożywania alkoholu podczas leczenia²⁶

Stosowanie szczepionki przeciwko żółtej febrze jest szczególnie przeciwwskazane podczas leczenia trabektedyną.²⁷

Konieczność stosowania antykoncepcji

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. W przypadku zajścia w ciążę należy natychmiast poinformować lekarza prowadzącego.²⁸

Mężczyźni zdolni do zapłodnienia muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 5 miesięcy po jego zakończeniu.²⁹

Dodatkowe informacje

W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji dotyczących ostrzeżeń i środków ostrożności należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego PLD (w przypadku terapii skojarzonej).³⁰

Trabectedin EVER PHARMA zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na fiolkę, co oznacza, że produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³¹