Właściwości farmakodynamiczne
Trabectedin EVER PHARMA 0,25 mg

Charakterystyka farmakodynamiczna trabektedyny

Trabektedyna należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, alkaloidów roślinnych i innych związków pochodzenia naturalnego; o kodzie ATC: L01CX01. Substancja ta wykazuje złożone działanie przeciwnowotworowe, realizowane poprzez wielokierunkowe mechanizmy molekularne i komórkowe¹.

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania trabektedyny jest specyficzne wiązanie się z małym rowkiem kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA), co prowadzi do zgięcia helisy DNA w kierunku dużego rowka. To unikalne wiązanie z DNA inicjuje kaskadę zdarzeń, które wpływają na szereg kluczowych czynników transkrypcyjnych, białek wiążących DNA oraz ścieżek naprawy DNA. Efektem tych oddziaływań jest istotne zaburzenie cyklu komórkowego².

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach in vitro i in vivo potwierdzono antyproliferacyjne działanie trabektedyny wobec szerokiej gamy ludzkich linii komórek nowotworowych oraz guzów doświadczalnych. Substancja wykazuje skuteczność wobec wielu typów złośliwych nowotworów, w tym mięsaków, raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika oraz czerniaka złośliwego³.

Istotnym aspektem bezpieczeństwa kardiologicznego trabektedyny jest brak jej wpływu na odstęp QT. W przeprowadzonym badaniu elektrokardiograficznym (EKG) z grupą kontrolną otrzymującą placebo wykazano, że trabektedyna nie powoduje wydłużenia odstępu QTc u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi⁴.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu mięsaka tkanek miękkich

Podstawowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trabektedyny w leczeniu mięsaka tkanek miękkich pochodzą z randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego u pacjentów z miejscowo zaawansowanymi lub przerzutowymi postaciami tłuszczakomięsaków i mięsaków gładkokomórkowych. Badanie to objęło pacjentów z progresją choroby lub nawrotem po uprzednim leczeniu antracyklinami lub ifosfamidem. W badaniu porównywano dwa schematy dawkowania trabektedyny:

• 1,5 mg/m² pc. w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny co 3 tygodnie (24-h q3wk)
• 0,58 mg/m² pc. raz w tygodniu w infuzji dożylnej trwającej 3 godziny przez 3 tygodnie w 4-tygodniowym cyklu (3-h qwk)

⁵.

Określona w protokole analiza końcowego czasu do progresji (TTP) wykazała 26,6% zmniejszenie względnego ryzyka progresji choroby u pacjentów leczonych w schemacie 24-h q3wk (współczynnik ryzyka [HR] = 0,734, przedział ufności [CI] 0,554-0,974). Mediany wartości TTP wynosiły:

• 3,7 miesiąca (CI: 2,1-5,4 miesiąca) w grupie 24-h q3wk
• 2,3 miesiąca (CI: 2,0-3,5 miesiąca) w grupie 3-h qwk (p=0,0302)

⁶.

W zakresie ogólnego przeżycia (OS) nie stwierdzono istotnych różnic między badanymi schematami dawkowania. Mediana OS w schemacie leczenia 24-h q3wk wynosiła 13,9 miesiąca (CI: 12,5-18,6), a odsetek pacjentów żyjących po roku wyniósł 60,2% (CI: 52,0-68,5%)⁷.

Dodatkowe dane dotyczące skuteczności pochodzą z trzech jednoramiennych badań II fazy, przeprowadzonych na podobnych populacjach pacjentów, leczonych tym samym schematem dawkowania. W badaniach tych oceniano łącznie 100 pacjentów z tłuszczakomięsakami i nowotworami gładkokomórkowymi oraz 83 pacjentów z innymi typami mięsaków⁸.

Wyniki rozszerzonego programu dostępu

W rozszerzonym programie dostępu dla pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (badanie ET743-SAR-3002) analizowano dane dotyczące ogólnego przeżycia (OS) u 903 pacjentów. Stwierdzono, że mediana okresu przeżycia wynosiła 11,9 miesiąca (95% CI: 11,2-13,8). W zależności od typu histologicznego nowotworu mediany OS przedstawiały się następująco:

• 16,2 miesiąca (95% CI: 14,1-19,5) dla pacjentów z mięsakami gładkokomórkowymi i tłuszczakomięsakami
• 8,4 miesiąca (95% CI: 7,1-10,7) dla pacjentów z innymi typami mięsaków
• 18,1 miesiąca (95% CI: 15,0-26,4) dla pacjentów z tłuszczakomięsakami
• 16,2 miesiąca (95% CI: 11,7-24,3) dla pacjentów z mięsakiem gładkokomórkowym

⁹.

Badanie porównawcze z dakarbazyną

Skuteczność trabektedyny oceniano także w randomizowanym badaniu III fazy (ET743-SAR-3007), prowadzonym z grupą kontrolną otrzymującą czynny lek. W badaniu porównywano trabektedynę z dakarbazyną u pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi tłuszczakomięsakami i mięsakami gładkokomórkowymi, uprzednio leczonych schematem zawierającym co najmniej antracyklinę oraz ifosfamid lub schematem obejmującym antracyklinę i jeden dodatkowy chemioterapeutyk cytotoksyczny¹⁰.

W badaniu zrandomizowano 384 pacjentów do grupy otrzymującej trabektedynę (1,5 mg/m² pc. co 3 tygodnie) oraz 193 pacjentów do grupy otrzymującej dakarbazynę (1 g/m² pc. co 3 tygodnie). Pacjenci z grupy stosującej trabektedynę otrzymywali premedykację deksametazonem w dawce 20 mg dożylnie przed każdą infuzją leku. Mediana wieku pacjentów wynosiła 56 lat (zakres 17-81 lat), 30% stanowili mężczyźni, a w zakresie rasy: 77% należało do rasy białej, 12% stanowili Afroamerykanie, a 4% Azjaci¹¹.

Mediana liczby cykli leczenia wyniosła 4 w grupie trabektedyny i 2 w grupie dakarbazyny. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie całkowite (OS). Punkt ten obejmował 381 zgonów (66% wszystkich zrandomizowanych pacjentów): 258 (67,2%) zgonów w grupie trabektedyny i 123 (63,7%) zgonów w grupie dakarbazyny [HR 0,927 (95% CI: 0,748-1,150; p=0,4920)]¹².

Analiza końcowa nie wykazała istotnych różnic w przeżyciu, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 21,2 miesiąca. Mediana OS wyniosła 13,7 miesiąca (95% CI: 12,2-16,0) w grupie trabektedyny i 13,1 miesiąca (95% CI: 9,1-16,2) w grupie dakarbazyny¹³.

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Punkty końcowe/populacja badania Trabektedyna Dakarbazyna Współczynnik ryzyka/iloraz szans Wartość p Główny punkt końcowy n=384 Przeżycie całkowite n (%) 258 (67,2%) 123 (63,7%) 0,927 (0,748-1,150) 0,4920 Drugorzędowe punkty końcowe n=345 Przeżycie bez progresji (PFS) (miesiące; CI 95%) 4,2 1,5 0,55 (0,44; 0,70) <0,0001 Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) n (%); Iloraz szans (CI 95%) 34 (9,9%) 12 (6,9%) 1,47 (0,72; 3,2) 0,33 Czas trwania odpowiedzi (DOR) (miesiące; CI 95%) 6,5 4,2 0,47 (0,17; 1,32) 0,14 Wskaźnik korzyści klinicznej (CBR), n (%); Iloraz szans (CI 95%) 34,2% 18,5% 2,3 (1,45; 3,7) 14

Badanie u pacjentów japońskich z mięsakiem związanym z translokacją

Skuteczność trabektedyny oceniano również w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II (JapicCTI-121850) przeprowadzonym u japońskich pacjentów z mięsakiem związanym z translokacją (TRS). W badaniu uczestniczyli chorzy z różnymi typami mięsaków, w tym najczęściej z tłuszczakomięsakami śluzowatymi okrągłokomórkowymi (n=24), maziówczakami (n=18), chondromięsakami mezenchymalnymi (n=6) oraz mięsakami Ewinga w postaci pozakostnej/PNET, mięsakami pęcherzykowymi tkanek miękkich, pęcherzykowatymi mięsakami prążkowanokomórkowymi i mięsakami jasnokomórkowymi (po n=5 w każdej grupie)¹⁵.

Badanie oceniało skuteczność i bezpieczeństwo trabektedyny w porównaniu z najlepszym leczeniem podtrzymującym (BSC) w leczeniu drugiego lub kolejnego rzutu u pacjentów z zaawansowanym TRS, którzy nie odpowiadali na standardową chemioterapię lub jej nie tolerowali. Pacjenci otrzymywali trabektedynę w dawce 1,2 mg/m² pc. co 3 tygodnie (q3wk 24-h), co stanowi dawkę zalecaną dla populacji japońskiej¹⁶.

Do badania włączono 76 pacjentów pochodzenia japońskiego, z których 73 uwzględniono w zbiorze analizy końcowej. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (PFS), które wykazało statystycznie istotną poprawę w grupie otrzymującej trabektedynę w porównaniu do BSC (HR=0,07; 95% CI: 0,03-0,16; p<0,0001). Mediana PFS wyniosła 5,6 miesiąca (95% CI: 4,1-7,5) w grupie trabektedyny w porównaniu z 0,9 miesiąca (95% CI: 0,7-1,0) w grupie BSC<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Do badania włączono 76 Japończyków, z których 73 uwzględniono w zbiorze analizy końcowej. Głównym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (ang. PFS), które wykazywało statystycznie istotną poprawę na korzyść trabektedyny w porównaniu do BSC (HR=0,07; CI 95%: 0,03-0,16; p<0,0001) z medianą PFS w grupie otrzymującej trabektedynę wynoszącą 5,6 miesiąca (CI 95%: 4,1-7,5; p17.

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywną odpowiedź, analizowaną za pomocą kryteriów RECIST i Choi:

• Według kryteriów RECIST:
  • Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR): 8,1% (95% CI: 1,7-21,9%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
  • Odsetek korzyści klinicznej (CBR): 64,9% (95% CI: 47,5-79,9%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
• Według kryteriów Choi:
  • Całkowity odsetek odpowiedzi (ORR): 10,8% (95% CI: 3,0-25,4%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC
  • Odsetek korzyści klinicznej (CBR): 18,9% (95% CI: 8,0-35,2%) w grupie trabektedyny vs 0% (95% CI: 0,0-9,7%) w grupie BSC

¹⁸.

Skuteczność w leczeniu nawrotowego raka jajnika

Skuteczność trabektedyny w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (PLD) w leczeniu nawrotowego raka jajnika została oceniona w randomizowanym badaniu ET743-OVA-301 fazy 3. W badaniu uczestniczyło 672 pacjentek przydzielonych do dwóch grup terapeutycznych:

• Trabektedyna (1,1 mg/m² pc.) + PLD (30 mg/m² pc.) podawane co 3 tygodnie
• PLD w monoterapii (50 mg/m² pc.) podawana co 4 tygodnie

¹⁹.

Pierwszorzędowa analiza czasu wolnego od progresji (PFS) przeprowadzona u 645 pacjentek z mierzalną chorobą i poddana niezależnej ocenie radiologicznej wykazała 21% spadek ryzyka postępu choroby w grupie stosującej terapię skojarzoną w porównaniu do monoterapii PLD (HR=0,79; 95% CI: 0,65-0,96; p=0,0190). Również drugorzędowe analizy PFS i wskaźnika odpowiedzi potwierdziły przewagę leczenia skojarzonego²⁰.

²¹.

Analizy w podgrupach wykazały, że wpływ leczenia skojarzonego zależał od okresu wolnego od podawania pochodnych platyny (PFI):

• U pacjentek z PFI < 6 miesięcy (populacja oporna na platynę, 35% w grupie trabektedyny+PLD i 37% w grupie PLD) mediana PFS była podobna w obu grupach i wynosiła 3,7 miesiąca (HR=0,89; 95% CI: 0,67-1,20)
• U pacjentek z PFI ≥ 6 miesięcy (populacja wrażliwa na platynę, 65% w grupie trabektedyny+PLD i 63% w grupie PLD) mediana PFS wynosiła 9,7 miesięcy w grupie trabektedyny+PLD w porównaniu do 7,2 miesięcy w grupie monoterapii PLD (HR=0,66; 95% CI: 0,52-0,85)

<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W oparciu o niezależną ocenę onkologiczną pacjenci, u których okres wolny od podawania pochodnych platyny (PFI, ang. Platinum-Free Interval) był 22.

Analiza końcowa wykazała, że wpływ leczenia skojarzonego trabektedyną i PLD na całkowity czas przeżycia (OS) w porównaniu do monoterapii PLD był wyraźniejszy w populacji wrażliwej na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy): 27,0 vs 24,1 miesiąca, HR=0,83 (95% CI: 0,67-1,04) niż w populacji opornej na platynę (PFI < 6 miesięcy): 14,2 vs 12,4 miesiąca, HR=0,92 (95% CI: 0,70-1,21)<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza końcowa wykazała, że wpływ skojarzonego leczenia trabektedyną i PLD na całkowity czas przeżycia w porównaniu do monoterapii PLD był wyraźniejszy u pacjentów z PFI ≥ 6 miesięcy (populacja wrażliwa na platynę: 27,0 vs. 24,1 miesiąca, współczynnik ryzyka=0,83, przedział ufności: 0,67-1,04) niż u pacjentów z PFI 23.

Z analizy wielowymiarowej, uwzględniającej okres PFI, wynika, że wpływ leczenia na całkowity czas przeżycia był statystycznie istotnie lepszy podczas terapii skojarzonej trabektedyną i PLD niż podczas monoterapii PLD (wszyscy poddani randomizacji: p=0,0285; populacja wrażliwa na platynę: p=0,0319). Nie odnotowano statystycznie znaczących różnic w globalnej ocenie jakości życia między badanymi grupami²⁴.

Badanie ET743-OVC-3006 w nawrocie raka jajnika

Badanie III fazy ET743-OVC-3006 miało na celu ocenę leczenia skojarzonego trabektedyną+PLD w porównaniu z monoterapią PLD u kobiet z nawrotem raka jajnika po niepowodzeniu drugiego schematu leczenia opartego na związkach platyny. Pacjentki były randomizowane do grupy otrzymującej trabektedynę (1,1 mg/m² pc.) i PLD (30 mg/m² pc.) co 3 tygodnie lub do grupy otrzymującej PLD w monoterapii (50 mg/m² pc.) co 4 tygodnie²⁵.

Kryteria włączenia wymagały, aby uczestniczki badania były wrażliwe na związki platyny (PFI ≥ 6 miesięcy) po pierwszym leczeniu opartym na związkach platyny i uzyskały całkowitą lub częściową odpowiedź na drugą chemioterapię opartą na związkach platyny (bez ograniczeń PFI). Oznacza to, że pacjentki mogły być zarówno wrażliwe (PFI ≥ 6 miesięcy) jak i oporne (PFI < 6 miesięcy) na związki platyny po drugim schemacie leczenia. Analiza post hoc wykazała, że 42% uczestniczek włączonych do badania było opornych na platynę (PFI < 6 miesięcy) po ostatnim schemacie leczenia opartym na związkach platyny<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestniczki badania musiały być wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) po pierwszym leczeniu opartym na związkach platyny i uzyskać całkowitą lub częściową odpowiedź na drugą chemioterapię opartą na związkach platyny (bez ograniczeń PFI), co oznacza, że pacjentki te mogą być wrażliwe na platynę (PFI ≥ 6 miesięcy) lub oporne na platynę (PFI <6 miesięcy) po drugim schemacie leczenia opartym na związkach platyny. Analiza post hoc wykazała, że 42% uczestniczek włączonych do badania było opornych na platynę (PFI 26.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było OS, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały PFS i ORR. Badanie zaplanowano z udziałem około 670 pacjentek, aby zapewnić 80% siłę wykrycia HR 0,78 dla OS przy dwustronnym poziomie istotności wynoszącym 0,05 w dwóch planowanych analizach OS (po osiągnięciu 60% i 100% planowanych zdarzeń)²⁷.

Na wniosek niezależnego Komitetu Monitorowania Danych (IDMC) przeprowadzono dwie wczesne nieplanowane analizy nieskuteczności. Podczas drugiej analizy, przeprowadzonej po osiągnięciu 45% planowanych zdarzeń (232/514 zgonów), IDMC zalecił przerwanie badania z powodu:

1. nieskuteczności podstawowej analizy OS oraz
2. nadmiernego ryzyka wynikającego z braku równowagi zdarzeń niepożądanych na niekorzyść schematu trabektedyna+PLD

²⁸.

Po przedterminowym zakończeniu badania 9% uczestniczek (52/572) przerwało leczenie, 45% (260/576 randomizowanych) przerwało udział w obserwacji badania, a pozostałe 54% (310/576 randomizowanych) zostało uwzględnionych z datą ostatniej oceny OS. Sytuacja ta wykluczyła wiarygodną ocenę pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych²⁹.

Należy podkreślić, że nie ma dostępnych danych porównujących leczenie skojarzone trabektedyną+PLD ze schematem opartym na związkach platyny u pacjentek wrażliwych na związki platyny³⁰.

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

Trabektedyna wykazuje proporcjonalną do dawkowania ekspozycję układową po podaniu w infuzji dożylnej ze stałą prędkością w zakresie dawek do 1,8 mg/m² pc. włącznie. Profil farmakokinetyczny substancji jest zgodny z modelem wielo-kompartmentowym³¹.

Po podaniu dożylnym trabektedyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, co odzwierciedla jej znaczne wiązanie z białkami tkanek i osocza. Badania wykazały, że 94-98% trabektedyny obecnej w osoczu wiąże się z białkami. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u ludzi przekracza 5 000 l³².

Metabolizm

Głównym izoenzymem cytochromu P450 odpowiadającym za metabolizm utleniający trabektedyny w klinicznie istotnych stężeniach jest cytochrom P450 3A4. Inne enzymy P450 mogą również w pewnym stopniu uczestniczyć w tym procesie. Istotne jest, że trabektedyna nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych³³.

Eliminacja

Niezmieniona trabektedyna jest w niewielkim stopniu eliminowana przez nerki (poniżej 1%). Substancja charakteryzuje się długim okresem półtrwania – wartość populacji końcowej fazy eliminacji wynosi 180 godzin³⁴.

Po podaniu znakowanej radioaktywnie trabektedyny u pacjentów z rakiem, średnio (± SD) 58% (±17%) całkowitej radioaktywności odzyskiwano w kale, natomiast w moczu tylko 5,8% (±1,73%)³⁵.

Na podstawie szacunkowej oceny populacyjnej klirensu osoczowego trabektedyny (30,9 l/godz.) i stosunku krew/osocze (0,89), klirens trabektedyny we krwi pełnej wynosi około 35 l/godz. Ta wartość stanowi około połowę szybkości wątrobowego przepływu krwi u ludzi, co wskazuje, że współczynnik ekstrakcji trabektedyny można uznać za umiarkowany³⁶.

Zróżnicowanie międzyosobnicze w zakresie klirensu osoczowego trabektedyny wynosiło 49%, natomiast zróżnicowanie wewnątrzosobnicze – 28%³⁷.

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że przy podawaniu w skojarzeniu z PLD, klirens osoczowy trabektedyny ulegał obniżeniu o 31%. Jednocześnie trabektedyna nie wpływała na farmakokinetykę PLD w osoczu³⁸.

Szczególne grupy pacjentów

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens osoczowy trabektedyny nie zależy od wieku (zakres 19-83 lat), płci, całkowitej masy ciała (zakres 36-148 kg) ani powierzchni ciała (zakres 0,9-2,8 m²)³⁹.

Istotne różnice etniczno-geograficzne zaobserwowano w przypadku pacjentów pochodzenia japońskiego. Populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała, że stężenia trabektedyny w osoczu obserwowane u Japończyków po podaniu dawki 1,2 mg/m² pc. były porównywalne ze stężeniami uzyskanymi w populacji zachodniej pacjentów nie należących do rasy żółtej po podaniu dawki 1,5 mg/m² pc.⁴⁰.

Zaburzenia czynności nerek

Czynność nerek, mierzona za pomocą klirensu kreatyniny, nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę trabektedyny w zakresie wartości (≥ 30,3 ml/min) występujących u pacjentów włączonych do badań klinicznych. Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 30,3 ml/min⁴¹.

Niewielka ilość radioaktywności (< 9% u wszystkich badanych pacjentów) odzyskiwanej w moczu po podaniu pojedynczej dawki trabektedyny znakowanej 14C wskazuje, że zaburzenia czynności nerek mają prawdopodobnie niewielki wpływ na eliminację trabektedyny lub jej metabolitów<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mała (42.

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę trabektedyny oceniano u 15 pacjentów z rakiem, którzy otrzymywali dawki od 0,58 do 1,3 mg/m² pc. w 3-godzinnej infuzji. Średnia geometryczna znormalizowanej dawki trabektedyny (AUC) zwiększyła się o 97% (90% CI: 20%-222%) u 6 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy od 1,5 do 3 x GGN i zwiększenie aktywności aminotransferaz [AspAT lub AlAT] < 8 x GGN) po podaniu pojedynczej dawki trabektedyny wynoszącej 0,58 mg/m² pc. (n=3) lub 0,9 mg/m² pc. (n=3) w porównaniu do 9 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, którzy otrzymali pojedynczą dawkę 1,3 mg/m² pc.<sup data-drug="Trabectedin EVER PHARMA" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wpływ zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę trabektedyny oceniano u 15 pacjentów z rakiem otrzymujących dawki od 0,58 do 1,3 mg/m2 pc. w 3-godzinnej infuzji. Średnia geometryczna ekspozycji znormalizowanej dawki trabektedyny (AUC) zwiększyła się o 97% (90% CI: 20%, 222%) u 6 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy od 1,5 do 3 x GGN i zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) 43.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wskazują, że trabektedyna wywiera ograniczony wpływ na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy przy ekspozycji poniżej klinicznego zakresu terapeutycznego, mierzonego parametrem AUC⁴⁴.

Wpływ trabektedyny na czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego badano in vivo na znieczulonych małpach Cynomolgus. Zastosowano schemat infuzji trwającej 1 godzinę w celu uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu (wartości Cmax) podobnego do zakresu obserwowanego w leczeniu klinicznym. Uzyskane stężenia trabektedyny w osoczu (10,6 ± 5,4 ng/ml) były wyższe niż wartości Cmax obserwowane u pacjentów po infuzji 1500 μg/m² pc. trwającej 24 godziny (1,8 ± 1,1 ng/ml) i podobne do uzyskanych po podaniu takiej samej dawki w infuzji trwającej 3 godziny (10,8 ± 3,7 ng/ml)⁴⁵.

W badaniach toksykologicznych zidentyfikowano mielosupresję i toksyczność wątrobową jako podstawowe objawy toksyczności trabektedyny. Obserwowane działania obejmowały:

• toksyczny wpływ na hematopoezę (ciężka leukopenia, niedokrwistość oraz zmniejszenie czynności limfatycznej i szpiku kostnego)
• podwyższone wyniki prób czynnościowych wątroby
• zwyrodnienie wątrobowokomórkowe
• martwicę nabłonka jelit
• ciężkie miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia

⁴⁶.

W badaniach toksyczności prowadzonych na małpach i obejmujących kilka cykli leczenia, stwierdzono także działanie szkodliwe na nerki. Jednakże obserwacje te były wtórne w stosunku do ciężkich miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia i w związku z tym ich przypisanie bezpośredniemu wpływowi trabektedyny nie jest pewne. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych danych dotyczących toksyczności nerkowej i nie można wykluczyć działania toksycznego związanego z samym produktem leczniczym⁴⁷.

Trabektedyna wykazuje działanie genotoksyczne zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Nie przeprowadzono długoterminowych badań dotyczących jej potencjalnego działania rakotwórczego⁴⁸.

Nie prowadzono badań płodności z udziałem trabektedyny, jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano ograniczone zmiany histopatologiczne w gruczołach płciowych. Biorąc pod uwagę charakterystykę substancji czynnej (działanie cytotoksyczne i mutagenne), prawdopodobne jest, że produkt może wywierać niekorzystny wpływ na zdolność do reprodukcji⁴⁹.

W badaniach na ciężarnych szczurach, którym podawano pojedynczą dawkę dożylną 0,061 mg/kg trabektedyny znakowanej 14C, zaobserwowano przenikanie trabektedyny przez łożysko i narażenie płodu na substancję czynną. Maksymalne stężenie promieniotwórczości w tkankach płodu było podobne do stężenia obserwowanego w osoczu lub krwi matki⁵⁰.