Dawkowanie i sposób podawania trabektedyny

Produkt leczniczy Trabectedin EVER PHARMA powinien być podawany wyłącznie pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu chemioterapii. Stosowanie preparatu należy ograniczyć do wykwalifikowanych onkologów lub innych specjalistów wyspecjalizowanych w podawaniu leków cytotoksycznych.¹

Dawkowanie podstawowe

W leczeniu mięsaka tkanek miękkich zalecana dawka trabektedyny wynosi 1,5 mg/m² powierzchni ciała. Lek należy podawać w infuzji dożylnej trwającej 24 godziny, z trzytygodniową przerwą pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia.²

W przypadku leczenia raka jajnika, produkt Trabectedin EVER PHARMA podaje się w dawce 1,1 mg/m² pc. co trzy tygodnie, w infuzji trwającej 3 godziny, bezpośrednio po podaniu pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (PLD) w dawce 30 mg/m² pc. W celu minimalizacji ryzyka reakcji na wlew PLD, pierwszą dawkę należy podawać z szybkością nieprzekraczającą 1 mg/minutę. Jeżeli nie wystąpi reakcja na wlew, kolejne wlewy PLD mogą być podawane w ciągu 1 godziny.³

Premedykacja

Wszyscy pacjenci przed podaniem leku powinni otrzymać premedykację kortykosteroidami. Zaleca się zastosowanie 20 mg deksametazonu dożylnie na 30 minut przed podaniem PLD (w terapii skojarzonej) lub produktu Trabectedin EVER PHARMA (w monoterapii). Premedykacja ma na celu nie tylko działanie przeciwwymiotne, ale także ochronne działanie na wątrobę. W razie potrzeby można dodatkowo zastosować inne leki przeciwwymiotne.⁴

Kryteria kwalifikacji do leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia trabektedyną pacjent powinien spełniać następujące kryteria:⁵

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1 500/mm³⁶
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm³⁷
• Stężenie bilirubiny ≤ górna granica normy (GGN)⁸
• Aktywność fosfatazy zasadowej ≤ 2,5 × GGN (w przypadku podwyższonej aktywności należy rozważyć oznaczenie izoenzymów wątrobowych 5-nukleotydazy lub gamma-glutamylo-transpeptydazy (GGT), szczególnie gdy podwyższenie może mieć pochodzenie kostne)⁹
• Stężenie albuminy ≥ 25 g/l¹⁰
• Aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT) ≤ 2,5 × GGN¹¹
• Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (monoterapia) lub stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 μmol/l) lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (terapia skojarzona)¹²
• Aktywność kinazy kreatynowej (CK) ≤ 2,5 × GGN¹³
• Stężenie hemoglobiny ≥ 9 g/dl¹⁴

Powyższe kryteria muszą być również spełnione przed każdym kolejnym podaniem leku. W przeciwnym razie podanie produktu leczniczego należy opóźnić maksymalnie do 3 tygodni do momentu, aż pacjent spełni wymagane kryteria.¹⁵

Monitorowanie parametrów w trakcie leczenia

Podczas pierwszych dwóch cykli leczenia raz w tygodniu, a następnie przynajmniej raz pomiędzy kolejnymi cyklami, należy kontrolować następujące parametry:¹⁶

• Parametry hematologiczne
• Stężenie bilirubiny
• Aktywność fosfatazy zasadowej
• Aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT)
• Aktywność kinazy kreatynowej (CK)

Tę samą dawkę należy stosować we wszystkich cyklach, pod warunkiem, że nie wystąpią działania niepożądane 3. lub 4. stopnia i pacjent nadal spełnia kryteria wymagane do kontynuacji leczenia.¹⁷

Modyfikacja dawkowania podczas leczenia

Przed każdym kolejnym cyklem leczenia pacjent musi spełniać określone wcześniej kryteria. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z niżej wymienionych zdarzeń w dowolnym momencie podczas cyklu leczenia, dawkę trabektedyny należy zmodyfikować zgodnie z tabelą 1:¹⁸

• Neutropenia < 500/mm³ trwająca dłużej niż 5 dni lub z towarzyszącą gorączką lub zakażeniem¹⁹
• Małopłytkowość < 25 000/mm³²⁰
• Zwiększenie stężenia bilirubiny > GGN i/lub fosfatazy zasadowej > 2,5 × GGN²¹
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT) > 2,5 × GGN (monoterapia) lub > 5 × GGN (terapia skojarzona), które nie ustąpiło do 21. dnia²²
• Jakiekolwiek inne działania niepożądane 3. lub 4. stopnia (np. nudności, wymioty, zmęczenie)²³

Po redukcji dawki z powodu toksyczności nie zaleca się ponownego zwiększania dawki w kolejnych cyklach. Jeśli toksyczność wystąpi ponownie w kolejnych cyklach u pacjenta wykazującego korzyść kliniczną, można rozważyć dalsze zmniejszenie dawki zgodnie z tabelą 1. W przypadku toksyczności hematologicznej można stosować czynniki stymulujące powstawanie kolonii, zgodnie z lokalnymi standardami praktyki klinicznej.²⁴

W przypadku konieczności dalszego zmniejszenia dawki należy rozważyć zakończenie leczenia trabektedyną.²⁵

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych nie określono dokładnie, ile cykli leczenia powinien otrzymać pacjent. Leczenie kontynuowano dopóki obserwowano korzyść kliniczną. Trabektedynę podawano przez co najmniej 6 cykli u 29,5% pacjentów w monoterapii i u 52% pacjentów w terapii skojarzonej. Maksymalnie stosowano 38 cykli w monoterapii i 21 cykli w terapii skojarzonej. Nie obserwowano kumulacji toksyczności podczas wielokrotnych cykli leczenia.²⁶

Stosowanie w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Produktu Trabectedin EVER PHARMA nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze zdiagnozowanym mięsakiem z powodu braku potwierdzenia skuteczności leczenia w tej grupie wiekowej.²⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań u pacjentów w podeszłym wieku. W analizach bezpieczeństwa badań klinicznych dotyczących monoterapii, 20% z 1164 pacjentów było w wieku powyżej 65 lat. Wśród 333 pacjentek z rakiem jajnika leczonych trabektedyną w połączeniu z PLD, 24% było w wieku 65 lat lub więcej, a 6% miało ponad 75 lat. Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa w tej populacji. Wiek nie wpływa na klirens osoczowy i objętość dystrybucji trabektedyny, dlatego nie zaleca się rutynowych modyfikacji dawki wyłącznie na podstawie wieku pacjenta.²⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się szczególną ostrożność, gdyż ekspozycja układowa na trabektedynę może być zwiększona, co podwyższa ryzyko hepatotoksyczności. Pacjenci z podwyższonym stężeniem bilirubiny w surowicy w momencie rozpoczęcia leczenia nie mogą otrzymywać produktu Trabectedin EVER PHARMA. Podczas terapii konieczne jest monitorowanie parametrów czynności wątroby, gdyż może wystąpić konieczność modyfikacji dawki leku (zgodnie z tabelą 1).²⁹

Zaburzenia czynności nerek

Nie prowadzono badań z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min dla monoterapii i < 60 ml/min dla terapii skojarzonej), dlatego produktu Trabectedin EVER PHARMA nie wolno stosować w tej populacji pacjentów. Biorąc pod uwagę profil farmakokinetyczny trabektedyny, u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki.³⁰

Sposób podawania

Zdecydowanie zaleca się dożylne podawanie produktu leczniczego przez cewnik założony do żyły centralnej. Przed podaniem produkt wymaga rekonstytucji i rozcieńczenia zgodnie z instrukcją przygotowania roztworu.³¹