Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trabectedin EVER PHARMA 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trabektedyny

Dane niekliniczne dotyczące trabektedyny wskazują na ograniczony wpływ na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy i ośrodkowy układ nerwowy przy ekspozycji poniżej klinicznego zakresu terapeutycznego w warunkach AUC. Szczegółowe badania przedkliniczne obejmowały ocenę wpływu na różne układy narządowe, badania genotoksyczności oraz badania przenikania przez łożysko.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i oddechowy

Działanie trabektedyny na czynności układu sercowo-naczyniowego i oddechowego zostało ocenione w badaniach in vivo na znieczulonych małpach Cynomolgus. W badaniach tych zastosowano schemat infuzji trwającej 1 godzinę, aby uzyskać maksymalne stężenie w osoczu (wartości Cmax) w zakresie obserwowanym podczas leczenia klinicznego. Uzyskane stężenia trabektedyny w osoczu wynosiły 10,6 ± 5,4 ng/ml (Cmax) i były wyższe niż stężenia osiągane u pacjentów po infuzji 1500 μg/m² pc. trwającej 24 godziny (Cmax 1,8 ± 1,1 ng/ml), natomiast podobne do uzyskanych po podaniu takiej samej dawki w infuzji trwającej 3 godziny (Cmax 10,8 ± 3,7 ng/ml).²

Główne objawy toksyczności trabektedyny

W badaniach przedklinicznych zidentyfikowano dwa podstawowe profile toksyczności trabektedyny: mielosupresję oraz toksyczność wątrobową. Szczegółowe obserwacje wykazały następujące objawy toksyczności:³

• Toksyczność hematologiczna – obejmująca ciężką leukopenię, niedokrwistość oraz zmniejszenie czynności limfatycznej i szpiku kostnego
• Hepatotoksyczność – przejawiająca się podwyższonymi wynikami prób czynnościowych wątroby, zwyrodnieniem wątrobowokomórkowym
• Toksyczność przewodu pokarmowego – w tym martwica nabłonka jelit
• Miejscowe reakcje – ciężkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia

W badaniach toksyczności prowadzonych na małpach, obejmujących kilka cykli podawania leku, stwierdzono również działanie szkodliwe na nerki. Te odkrycia były wtórne do ciężkich miejscowych reakcji w miejscu wstrzyknięcia i dlatego nie można z całkowitą pewnością przypisać ich bezpośredniemu wpływowi trabektedyny. Niemniej jednak należy zachować ostrożność podczas interpretacji tych danych dotyczących wpływu na nerki, ponieważ nie można wykluczyć toksyczności związanej z podaniem produktu leczniczego.⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość

Badania przedkliniczne wykazały, że trabektedyna wywiera działanie genotoksyczne zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Nie prowadzono długoterminowych badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze trabektedyny.⁵

Wpływ na płodność i reprodukcję

Nie przeprowadzono specyficznych badań płodności z udziałem trabektedyny. Jednakże podczas badań toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano ograniczone zmiany histopatologiczne w gruczołach płciowych. Ze względu na charakterystykę substancji czynnej, w tym jej działanie cytotoksyczne i mutagenne, prawdopodobne jest, że produkt wywiera istotny wpływ na zdolność do reprodukcji.⁶

Przenikanie przez łożysko

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano przenikanie trabektedyny przez łożysko oraz narażenie płodu na tę substancję. Przeprowadzono badanie na ciężarnych szczurach, którym podawano pojedynczą dawkę dożylną 0,061 mg/kg trabektedyny znakowanej 14C. Maksymalne stężenie promieniotwórczości tkankowej u płodu było podobne do stężenia mierzonego w osoczu lub krwi matki, co wskazuje na efektywne przenikanie leku przez barierę łożyskową.⁷