Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniższe dane prezentują szczegółowe informacje przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania topiramatu, uzyskane w toku badań nieklinicznych u różnych gatunków zwierząt. Dane te są istotne dla oceny profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Topiramate Neuraxpharm przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Wpływ na płodność

W nieklinicznych badaniach wpływu na rozród nie wykazano toksycznego działania topiramatu na płodność samców i samic szczurów przy dawkowaniu do 100 mg/kg masy ciała na dobę, mimo obserwowanej toksyczności u zwierząt rodzicielskich występującej już przy dawce 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Działanie teratogenne

Badania przedkliniczne wykazały teratogenne działanie topiramatu u wszystkich badanych gatunków zwierząt (myszy, szczury, króliki).³

Badania na myszach

U myszy topiramat w dawce 500 mg/kg masy ciała na dobę powodował zmniejszenie masy płodu oraz hamował proces kostnienia szkieletu, przy jednoczesnym wystąpieniu objawów toksycznych u samic. Całkowita liczba wad wrodzonych u płodów myszy wzrosła we wszystkich badanych grupach otrzymujących produkt w dawkach: 20, 100 i 500 mg/kg masy ciała na dobę.⁴

Badania na szczurach

U szczurów obserwowano toksyczność zależną od dawki zarówno u samic, jak i u zarodków/płodów (zmniejszona masa ciała płodu i/lub hamowanie procesu kostnienia szkieletu) przy dawkach do 20 mg/kg masy ciała na dobę. Przy dawkach równych lub większych niż 400 mg/kg masy ciała na dobę obserwowano dodatkowo działanie teratogenne, manifestujące się głównie deformacjami palców i kończyn.⁵

Badania na królikach

W badaniach na królikach wykazano zależną od dawki toksyczność u samic już przy najniższej dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę. Toksyczność u płodu/zarodka (zwiększona śmiertelność) obserwowano przy dawkach od 35 mg/kg masy ciała na dobę, a działanie teratogenne (deformacje żeber i kręgosłupa) występowało przy dawce 120 mg/kg masy ciała na dobę.⁶

Porównanie działania teratogennego

Działanie teratogenne obserwowane u szczurów i królików było podobne do efektów występujących u ludzi po zastosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej, z tą różnicą, że u ludzi nie towarzyszyły mu deformacje płodu. Badania wykazały również wpływ na wzrost, co manifestowało się zmniejszoną wagą urodzeniową oraz obniżonym przyrostem masy ciała młodych karmionych mlekiem samic otrzymujących topiramat w dawce 20 lub 100 mg/kg masy ciała na dobę w trakcie ciąży lub w okresie karmienia.⁷

Badania potwierdziły, że topiramat przenika przez barierę łożyskową u szczurów.⁸

Badania działania toksycznego w okresie rozwojowym

Topiramat podawany doustnie w dawce do 300 mg/kg masy ciała na dobę młodym szczurom w fazach rozwoju odpowiadających okresowi niemowlęcemu, dzieciństwu i dojrzewaniu wywoływał działanie toksyczne podobne do obserwowanego u dorosłych zwierząt. Zaobserwowano:⁹

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmów skojarzone z zahamowaniem przyrostu masy ciała
• Hipertrofię centralnej części zrazików wątrobowych

Istotne jest, że nie wykazano wpływu topiramatu na następujące parametry:¹⁰

• Wzrost kości długich (goleń)
• Gęstość mineralną kości udowej
• Przedwczesne zaprzestanie karmienia
• Rozwój reprodukcyjny
• Zmiany neurologiczne (w tym wpływ na zdolności poznawcze, pamięć i koncentrację)
• Krycie, płodność oraz parametry histerotomii

Potencjał genotoksyczny

W serii badań in vitro i in vivo oceniających mutagenność topiramat nie wykazywał potencjału genotoksycznego, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego związku.¹¹

Podsumowanie działania toksycznego i teratogennego topiramatu u różnych gatunków zwierząt